醫學2區if7+：歐前胡素通過調節Suv39h1/Fapps/Cept1信號改善代謝功能障礙相關的脂肪肝

【寫在前面】：本期推薦的是由大連醫科大學藥學院臨床藥理學系等研究團隊合作近期發表于British Journal of Pharmacology(IF7.7）的一篇文章，揭示歐前胡素通過調節Suv39h1/Fapps/Cept1信號通路改善代謝功能障礙相關的脂肪肝。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Imperatorin ameliorates metabolic dysfunction-associated fatty liver disease through modulating Suv39h1/Fabps/Cept1 signalling pathway

背景

代謝功能障礙相關脂肪肝（MAFLD）是導致不可逆性肝纖維化并最終導致癌癥的主要原因。據報道，歐前胡素對肝損傷和纖維化有效，但其對MAFLD的影響和機制尚不清楚。

方法

采用高脂飲食（HFD）誘導的小鼠MAFLD模型和棕櫚酸誘導的原代小鼠肝細胞，研究歐前胡素對脂質代謝和炎癥的影響。通過分子對接技術、細胞熱位移分析和表面等離子體共振（SPR）證實了歐前胡素對雜色3-9同源物1（Suv39h1）抑制劑的靶向作用。RNA測序用于篩選受Suv39h1過表達影響的下游基因。通過CHIP、DNA Pull-Down和雙熒光素酶報告基因檢測，闡明了Suv39h1與其下游脂肪酸結合蛋白（Fabps）基因之間的功能關系。采用棕櫚酸刺激AML12細胞和HFD小鼠中Suv39h1 Set結構域的點突變和敲除來證實Set的功能。

結果

歐前胡素可以通過影響脂質代謝、炎癥和胰島素抵抗來延緩MAFLD。敲除前胡素的靶點Suv39h1，減弱了前胡素對MAFLD的治療作用。敲除Fabps和Suv39h1下游的膽堿/乙醇胺磷酸轉移酶1（Cept1）可以緩解脂質代謝紊亂。Fabp啟動子的組蛋白甲基化修飾由Suv39h1介導。敲除Suv39h1的Set結構域可以增加Fabps的蛋白表達，加重MAFLD的進展。

結論

歐前胡素通過調節Suv39h1/Fapps/Cept1信號通路改善MAFLD。

圖文摘要

【前言】

高效低毒的天然化合物已成為治療MAFLD的趨勢。歐前胡素是一種天然存在的環狀呋喃香豆素，主要存在于當歸、蛇床子、前胡和北沙參中。在中國，歐前胡素作為草藥已有數千年的歷史。據報道，前胡素具有抗癌、抗炎、穩定血脂和神經保護作用。越來越多的研究表明，歐前胡素可以使動脈粥樣硬化小鼠的血脂水平正常化，并減弱炎癥細胞因子。歐前胡素通過抑制NF-κB通路對肝損傷具有顯著的抗炎作用。最近的研究表明，歐前胡素對肝梗阻具有顯著的保護作用。盡管歐前胡素在數十種疾病中的保護作用得到了強調，但其在MAFLD中的治療作用和潛在的分子機制仍有待更廣泛和系統的研究進一步解釋。

許多研究表明，表觀遺傳改變，如組蛋白甲基化和去甲基化，參與了MAFLD的發生和發展，表明靶向表觀基因組可能是治療MAFLD有前景的方法。Suv39h1組蛋白賴氨酸甲基轉移酶（雜色3-9同源物抑制劑（Suv39h1），一種含有Set結構域的組蛋白甲基轉移酶，負責組蛋白3賴氨酸9（H3k9me2）的去甲基化和組蛋白3賴氨酸9的三甲基化，這與異染色質形成和靶基因的轉錄抑制有關。研究人員已經表明，Suv39h1的過表達可以抑制脂肪生成和炎癥的發展，但目前尚不清楚它是否對MAFLD治療有積極影響。同時，香豆素類似物對組蛋白修飾酶有明顯的影響，因此我們推測歐前胡素作為香豆素類似物，也將在MAFLD中Suv39h1的組蛋白修飾中發揮關鍵作用。Suv39h1由一個催化活性的Set結構域組成，該結構域結合H3k9me2/3，在酶靶向和調控中發揮作用。Set結構域可以導致基因沉默，如NFκB。然而，Set結構域是否可以通過沉默其他基因來影響MAFLD的進展尚不清楚。

在我們的研究中，發現Suv39h1的表達可以顯著抑制脂質代謝相關蛋白的表達，包括脂肪酸結合蛋白（Fabps）和膽堿/乙醇胺磷酸轉移酶1（Cept1）。此外，還發現歐前胡素預處理可以增加Suv39h1的表達，從而抑制炎癥和脂質代謝紊亂。基于我們的研究結果，我們首先提出了一種治療MAFLD的新方法，歐前胡素通過調節Suv39h1/Fapps/Cept1信號通路來改善MAFLD疾病。

【結果部分】

1.歐前胡素抑制棕櫚酸刺激的肝細胞脂質積累和炎癥反應。

2.歐前胡素可保護 HFD 誘導的小鼠免受 MAFLD 和胰島素抵抗的影響。

3.歐前胡素直接靶向Suv39h1以改善脂質代謝紊亂和炎癥。

4.Suv39h1過表達可保護 HFD 誘導的小鼠免受 MAFLD 和胰島素抵抗。

5.Suv39h1/Fabps/Cetp1信號通路參與調節肝細胞脂質穩態。

6.肝細胞中的成纖維細胞因子影響巨噬細胞極化。

7.確定Suv39h1的結構域主要是為了保護其免受 MAFLD 的侵害。

8.Suv39h1（Set）在Fabp1/5/9的啟動子中富集，并影響其基因表達。

【結論與討論】

綜上所述，本研究證實歐前胡素通過抑制Fabps/Cept1信號通路靶向Suv39h1，有效阻斷了 MAFLD 的進展。這一發現為開發 MAFLD 治療藥物及治療靶點提供了新思路。此外，表觀遺傳修飾可精準干預 MAFLD 的主要致病機制，或將成為預防該疾病及開發新型治療手段的可行策略。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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