看完這篇Cell系列綜述，你就能理解自身免疫疾病與癌癥免疫療法的下一個風(fēng)口

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在我們身體的每個細(xì)胞里，時刻都在進(jìn)行著一場靜默的“暗戰(zhàn)”——細(xì)胞中的 RNA，有時會形成一些類似病毒 RNA 的雙鏈 RNA（dsRNA）結(jié)構(gòu)，如果它們被免疫系統(tǒng)誤判為“外敵入侵”，就會引發(fā)可怕的自身免疫風(fēng)暴。防止這場災(zāi)難發(fā)生的關(guān)鍵，是一個名為ADAR1的蛋白質(zhì)。

然而，ADAR1 有著兩面性，它不只是發(fā)揮著維持體內(nèi)免疫平衡以防止自身免疫疾病的作用，還發(fā)揮著促進(jìn)癌癥進(jìn)展、免疫逃逸和治療耐藥性的作用。

近日，Cell Press 旗下綜述期刊Trends in Cell Biology發(fā)表了來自牛津大學(xué)的題為：ADAR1: from basic mechanisms to inhibitors 的綜述論文，該綜述系統(tǒng)梳理了 ADAR1 的最新研究進(jìn)展，解讀了其兩面性——ADAR1 的缺失會導(dǎo)致自身免疫疾病，而其表達(dá)會促進(jìn)癌癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，該綜述還探討了 ADAR1 對人類疾病的意義——開發(fā) ADAR1 抑制劑用于癌癥治療。

ADAR1：細(xì)胞的“自我標(biāo)識”工程師

ADAR1的核心功能是“RNA 編輯”。作為一種 RNA 編輯酶，它能在雙鏈 RNA（dsRNA）分子中將腺苷（A） 轉(zhuǎn)化為肌苷（I），這個過程被稱為A-to-I編輯。而肌苷（I）在細(xì)胞中被“讀作”鳥苷（G）。因此，A-to-I 編輯會被識別為 A-to G，從而實(shí)現(xiàn) RNA 水平的基因編輯。更重要的是，A-to-I 編輯會改變雙鏈 RNA 結(jié)構(gòu)，使其變得“不規(guī)則”。這種結(jié)構(gòu)上的改變，相當(dāng)于給自身 RNA 打上了一個“友軍”標(biāo)識，從而避免被自身免疫系統(tǒng)誤傷。

ADAR1 主要有兩個亞型——ADAR1p110：長期駐扎在細(xì)胞核內(nèi)，主要負(fù)責(zé)基礎(chǔ)性的 RNA 編輯，與細(xì)胞發(fā)育和穩(wěn)態(tài)維持相關(guān)；ADAR1p150：受干擾素誘導(dǎo)產(chǎn)生，是一個“明星角色”，它擁有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，能穿梭于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)之間，特別是其 Za 結(jié)構(gòu)域能識別一種不尋常的 Z 型 RNA。ADAR1p150 是抑制免疫系統(tǒng)過度激活的關(guān)鍵防線。

一旦失守：ADAR1 缺陷與自身免疫風(fēng)暴

如果 ADAR1（尤其是 p150 亞型）功能失常，后果是災(zāi)難性的。研究表明，無論是人類還是小鼠，細(xì)胞中 ADAR1 的缺失或突變，都會導(dǎo)致嚴(yán)重的自身炎癥疾病。

當(dāng) ADAR1 缺失時，那些未經(jīng)編輯的“原生”內(nèi)源性 dsRNA 就會暴露出來，激活細(xì)胞內(nèi)的多個“警報(bào)器”——dsRNA 傳感器：

1、MDA5：如同哨兵，會識別長長的、完美的 dsRNA。一旦被激活，就通過 MAVS 蛋白信號通路啟動干擾素表達(dá)，拉起全身警報(bào)；

2、PKR：被激活后會磷酸化 eIF2α 蛋白，按下全球蛋白質(zhì)合成的“暫停鍵”，啟動整合應(yīng)激反應(yīng)，最終可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡；

3、ZBP1：一個特別有趣的傳感器，它能識別不尋常的 Z-RNA。ADAR1p150 的 Za 結(jié)構(gòu)域同樣能結(jié)合 Z-RNA，從而與 ZBP1 相競爭，抑制其激活。ZBP1 被激活后會引發(fā)細(xì)胞程序性死亡和炎癥。

在人類中，ADAR1 缺失會表現(xiàn)為Aicardi-Goutières 綜合征（AGS） 等嚴(yán)重腦病，患者體內(nèi)會持續(xù)產(chǎn)生干擾素，如同一直處于病毒感染狀態(tài)。在小鼠中，完全敲除 ADAR1 則會直接胚胎致死。

攻守轉(zhuǎn)換：ADAR1 在癌癥中的“雙面角色”

有趣的是，這個維持生命免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的“守護(hù)神”，卻可能被癌細(xì)胞“策反”。

在某些癌癥中，ADAR1 扮演了“幫兇” 的角色。癌細(xì)胞基因組不穩(wěn)定，會產(chǎn)生大量內(nèi)源性 dsRNA。為了不被免疫系統(tǒng)清除，癌細(xì)胞會上調(diào) ADAR1 的表達(dá)，利用其功能來“偽裝”自己，從而逃避免疫監(jiān)視。

這也為癌癥治療提供了一個絕妙思路——如果抑制了 ADAR1 的功能，不就等于撕掉了癌細(xì)胞的“偽裝”，讓免疫系統(tǒng)能夠識別并攻擊它們了嗎？

這正是當(dāng)前癌癥免疫治療領(lǐng)域最令人興奮的方向之一——“病毒模擬” 。通過抑制 ADAR1，讓癌細(xì)胞積累大量未編輯的 dsRNA，模擬病毒感染的狀態(tài)，激活體內(nèi)的天然免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而殺傷腫瘤。

已有多項(xiàng)研究表明，ADAR1 抑制劑與免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（例如抗 PD-1 單抗） 或表觀遺傳藥物（例如 DNMT 抑制劑） 聯(lián)用，能產(chǎn)生顯著的協(xié)同效應(yīng)，極大地增強(qiáng)抗癌效果。

未來可期：ADAR1 抑制劑的研發(fā)策略

基于如此明朗的應(yīng)用前景，開發(fā) ADAR1 抑制劑已成為新的熱點(diǎn)。該綜述介紹了通過 6 種不同的策略來抑制 ADAR1 的促腫瘤作用——

1、積累 dsRNA：使用 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（DNMTi）、剪接體抑制劑或 XRN1 抑制劑，會提高內(nèi)源性免疫原性 dsRNA 水平，這可能會使 ADAR1 的 RNA 編輯能力飽和，從而使免疫系統(tǒng)感知 dsRNA；

2、抑制 ADAR1 與 dsRNA 的結(jié)合；

3、抑制 ADAR1 的脫氨酶活性；

4、抑制 ADAR1 與下游傳感器的蛋白-蛋白相互作用。這三種方法均可能導(dǎo)致未編輯的 dsRNA 積累，從而可供免疫系統(tǒng)感知；

5、耗竭 ADAR1，通過 PROTAC 降解 ADAR1 蛋白，或調(diào)控 ADAR1 前體 mRNA 的加工以特異性降低 ADAR1p150 亞型的表達(dá)，同樣可實(shí)現(xiàn)未編輯的 dsRNA 積累；

6、“繞道”激活，直接激活 ZBP1 等 ADAR1 的下游傳感器，模擬 ADAR1 被抑制后的效果。

總結(jié)與展望

ADAR1 的故事是一個完美例證，展示了基礎(chǔ)生物學(xué)研究如何揭示生命的基本規(guī)律，并最終為重大疾病的治療帶來革命性突破。從防止自身免疫到抗擊癌癥，ADAR1 領(lǐng)域的研究正在飛速發(fā)展。

未來，研究人員仍需解答幾個關(guān)鍵問題——

• 究竟是哪些特定的內(nèi)源性 dsRNA 最易引發(fā)自身免疫？

• 在抑制 ADAR1 時，如何平衡療效與潛在的自身免疫風(fēng)險(xiǎn)？

• 能否開發(fā)出只靶向癌細(xì)胞內(nèi) ADAR1p150 亞型的高選擇性抑制劑？

直播講座

ADAR（Adenosine deaminases acting on RNA）家族，是催化 RNAA-to-I編輯的關(guān)鍵酶類，其在調(diào)控 RNA 多樣性，以及維持免疫穩(wěn)態(tài)及神經(jīng)系統(tǒng)功能中發(fā)揮著核心作用。近年來，基于 ADAR 的 RNA 編輯技術(shù)得到了快速發(fā)展，相比基于 CISRPR 基因編輯技術(shù)，其無需引入外源編輯酶或效應(yīng)蛋白，避免了遞送難題以及相關(guān)免疫原性等問題，此外，其不會改變 DNA 改變，更具安全性。在遺傳疾病治療中潛力巨大，正被開發(fā)為新一代基因編輯療法。

此外，還有多項(xiàng)研究表明，ADAR1 不僅是 RNA 編輯酶，還與自身免疫疾病、癌癥等疾病密切相關(guān)，已成為重要的疾病治療新靶點(diǎn)。

11 月 20 日（周四），生物世界聯(lián)合義翹神州，推出了解碼ADAR：從 RNA 編輯、創(chuàng)新抑制劑開發(fā)策略到 SignalChem 篩選服務(wù)的直播講座。

本次講座，我們特邀義翹神州（美國子公司）高級產(chǎn)品經(jīng)理Judy Zhu，她將系統(tǒng)闡述 ADAR 介導(dǎo)的 RNA 編輯在癌癥治療中的作用及 ADAR1 作為藥物靶點(diǎn)的重要性。同時，SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）高級科學(xué)家、Assay 開發(fā)團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人 Eric Yao 將介紹 ADAR1 靶向抑制劑的開發(fā)與篩選策略，并重點(diǎn)展示 SignalChem 的 ADAR 抑制劑篩選服務(wù)如何為科研與新藥研發(fā)提供系統(tǒng)化支持，助力相關(guān)疾病治療研究的推進(jìn)。

直播講座入口：

：114-534-089

講座大綱：

Judy Zhu

? ADAR 家族的結(jié)構(gòu)特征及生物學(xué)功能

? ADAR 介導(dǎo)的 RNA 編輯在癌癥療法中的應(yīng)用

? ADAR1 與疾病的關(guān)系及其作為藥物靶點(diǎn)的重要性

Eric Yao

? ADAR1 靶向抑制劑的開發(fā)策略及篩選方法

? SignalChem 的 ADAR 抑制劑篩選服務(wù)

主講嘉賓簡介：

Judy Zhu，高級產(chǎn)品經(jīng)理，北京義翹神州科技股份有限公司（義翹神州美國子公司）。華東理工大學(xué)生物學(xué)學(xué)士，康奈爾大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程碩士。在重組蛋白表達(dá)、純化與表征，體外分子檢測方法開發(fā)及質(zhì)量體系建設(shè)等方面擁有豐富經(jīng)驗(yàn)。曾在 QuidelOrtho 公司任職 7 年，深度參與多個酶與抗體蛋白產(chǎn)品從研發(fā)到生產(chǎn)的全流程建立；現(xiàn)擔(dān)任 Sino Biological US Inc. 高級產(chǎn)品經(jīng)理，專注于將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為具有臨床和產(chǎn)業(yè)價(jià)值的產(chǎn)品。

Eric Yao，高級科學(xué)家、Assay開發(fā)團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人，SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）。北京大學(xué)化學(xué)學(xué)士，加拿大西蒙菲沙大學(xué)生化碩士，于 2013 年獲得英屬哥倫比亞大學(xué)藥理學(xué)博士學(xué)位，后進(jìn)入 SignalChem 從事產(chǎn)品研發(fā)及 Assay 開發(fā)工作。Eric 帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)建立和完善了多個酶家族的測活系統(tǒng)并成功推出相關(guān)產(chǎn)品線。Eric 的團(tuán)隊(duì)專注于開發(fā)酶活的生化檢測方法，以驗(yàn)證重組蛋白的功能、識別可用于藥物研發(fā)的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)以及建立用于藥物研發(fā)的 HTS 平臺。在過去十二年中，Eric 一直致力于擴(kuò)展和優(yōu)化 SignalChem 的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，使其包含諸如泛素化/去泛素化酶、組蛋白修飾酶、新冠病毒相關(guān)酶以及 CRISPR-Cas 系統(tǒng)工具酶等各種高品質(zhì)的酶產(chǎn)品。Eric 在國際學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了多篇論文，并直接參與了多項(xiàng)酶活檢測專利的研發(fā)，具有十多年開發(fā)功能蛋白產(chǎn)品和識別及鑒定藥物靶點(diǎn)的經(jīng)驗(yàn)。