Cell子刊 | 軍事醫學研究院與南開大學團隊開發靶向發熱伴血小板減少綜合征病毒 Gn 蛋白的 T 細胞銜接器療法

發熱伴血小板減少綜合征病毒（Severe fever with thrombocytopenia syndrome virus, SFTSV）是一種新發的蜱傳布尼亞病毒，其引發的發熱伴血小板減少綜合征（SFTS）病死率高達12%-50%。隨著主要傳播媒介長角血蜱的擴散、患者數量持續攀升以及人際傳播頻發，SFTS潛在大流行風險引發關注，被世界衛生組織列入優先研究傳染病清單。然而，目前尚無特異性藥物或疫苗獲批準上市。

2025年11月18日，軍事科學院軍事醫學研究院黎浩研究員、南開大學藥物化學生物學全國重點實驗室張宏愷教授聯合團隊在《Cell Reports Medicine》雜志上發表題為《Virus envelope glycoprotein targeting bispecific T cell engager protects mice from lethal severe fever with thrombocytopenia virus infection》的研究，揭示T細胞功能失調與SFTS患者死亡的顯著關聯，并創新性地設計出一種靶向病毒包膜糖蛋白Gn的雙特異性T細胞銜接器（BiTE）。該銜接器可引導T細胞特異性識別并清除SFTSV感染細胞，降低宿主體內病毒載量，為SFTS治療提供潛在策略。

本研究首先對前期發表的SFTS患者單細胞轉錄組數據[1]進行了再分析，發現SFTS患者T 細胞數量顯著減少，且存在耗竭、功能受損及分化紊亂等異常。研究者建立了獨立臨床隊列，驗證了T細胞減少、功能失調與患者死亡的關聯，同時發現分泌IFN-γ的T細胞對病毒清除至關重要。在小鼠模型中，研究者也觀察到SFTSV感染導致T 細胞耗竭，PD-1拮抗劑等免疫檢查點藥物具有一定療效。

研發團隊篩選出SFTSV包膜糖蛋白Gn特異性結合抗體[2]，設計出同時靶向病毒Gn和T細胞表面CD3蛋白的BiTE分子。細胞實驗顯示，BiTE能夠招募T細胞特異性殺傷SFTSV感染細胞，顯著抑制病毒復制，且該活性依賴于T細胞產生的IFN-γ，與GZMB和穿孔素介導的細胞毒性途徑無關。

在CD3人源化C57BL/6J小鼠模型中，BiTE治療大幅降低體內病毒載量，減輕了組織病理損傷，顯著提高了小鼠存活率。治療后，濾泡輔助性CD4+T、Th1 細胞和效應 CD8+T細胞比例上升，且T 細胞分泌IFN-γ能力增強。細胞通訊分析發現，BiTE增強了CD4+T細胞與脾臟中SFTSV主要靶細胞B細胞的相互作用，改善脾臟濾泡結構損傷。

綜上，該研究明確了T細胞功能抑制是SFTSV致死性感染的關鍵因素，為臨床預后評估提供了依據，同時開發出基于T細胞銜接器的SFTS藥物候選方案。此外，研究揭示的IFN-γ在BiTE抗SFTSV感染中的核心作用，為其他病毒急性感染的T細胞療法研發提供了科學參考。

論文鏈接：

[1]Li H, Li X, Lv S, et al. Single-cell landscape of peripheral immune responses to fatal SFTS. Cell Rep. 2021;37(8):110039. doi:10.1016/j.celrep.2021.110039

[2]Zhang S, Shang H, Han S, et al. Discovery and characterization of potent broadly neutralizing antibodies from human survivors of severe fever with thrombocytopenia syndrome. EBioMedicine. 2025;111:105481. doi:10.1016/j.ebiom.2024.105481

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102458

本期編輯：可愛晨