30.5億美元收購！腫瘤巨頭加碼蛋白降解賽道

近日，跨國醫(yī)療巨頭強生公司（Johnson & Johnson）宣布將以30.5億美元現(xiàn)金收購專注于新型靶向治療的生物科技初創(chuàng)公司Halda Therapeutics。

這家初創(chuàng)公司由耶魯大學(xué)Craig Crews教授創(chuàng)立，其創(chuàng)新的RIPTAC（受控誘導(dǎo)近接靶向嵌合體）藥物平臺通過“hold and kill”機制精準(zhǔn)靶向癌細胞，目前核心管線是用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的口服候選藥物HLD-0915。

Halda剛在10月公布首批臨床1/2期數(shù)據(jù)，顯示該藥在多線治療無效的晚期前列腺癌患者中安全耐受，部分患者的前列腺特異性抗原（PSA）和循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）水平均顯著下降。

01.

Halda Therapeutics：蛋白降解先驅(qū)再拓新途，RIPTAC破解抗癌耐藥困局

Halda Therapeutics成立于2019年，由分子生物學(xué)家Craig Crews創(chuàng)立。Crews教授早年聯(lián)合創(chuàng)立了開發(fā)多發(fā)性骨髓瘤藥物Kyprolis（Proteolix公司）和全球首例PROTAC新藥公司Arvinas，被認為是靶向蛋白降解領(lǐng)域的開創(chuàng)者。Halda的名稱源自古北歐語中“to hold（持握）”之意，寓意其研發(fā)的RIPTAC藥物能夠“鉤住”兩種蛋白并發(fā)揮作用。

據(jù)官網(wǎng)介紹，RIPTAC是一種雙功能小分子，一端結(jié)合腫瘤特異性蛋白、一端結(jié)合細胞必需蛋白，兩者被緊密拉攏形成全新的三元復(fù)合體，關(guān)閉關(guān)鍵功能蛋白的活性并誘導(dǎo)癌細胞死亡。這一機制直接面向“不可成藥”靶點或伴隨耐藥出現(xiàn)的分子，通過制造新型蛋白-蛋白相互作用來克服傳統(tǒng)精準(zhǔn)療法易失效的局限。

Halda的研發(fā)重心是口服RIPTAC抗癌藥物。目前其管線最先進的候選藥物HLD-0915，靶向前列腺癌常見驅(qū)動因子雄激素受體（AR）和關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子BRD4。HLD-0915設(shè)計成一端結(jié)合AR（在前列腺癌細胞中高表達），另一端結(jié)合必需蛋白BRD4，形成三元復(fù)合體并在腫瘤細胞內(nèi)關(guān)閉BRD4功能，從而選擇性殺滅前列腺癌細胞。重要的是，這種“hold”機制不依賴于腫瘤驅(qū)動突變；即使AR發(fā)生變異，HLD-0915依然能有效誘導(dǎo)BRD4喪失功能并發(fā)揮抗癌作用。

在動物實驗中，口服HLD-0915可使前列腺癌腫瘤縮小、PSA水平下降，同時顯示出優(yōu)良的治療指數(shù)。Halda已在今年9月啟動了HLD-0915的1/2期臨床試驗，初步數(shù)據(jù)顯示，HLD-0915耐受良好，已經(jīng)觀察到多名晚期患者的PSA和ctDNA水平明顯下降，并有患者影像學(xué)上出現(xiàn)部位腫瘤縮小。目前HLD-0915已獲美國FDA授予快速通道資格，正在評估用于mCRPC的更早期治療線。

Halda首個RIPTAC候選藥HLD-0915通過“持握-殺死”機制發(fā)揮作用。

（一端以雄激素受體(AR)為腫瘤標(biāo)志物，定位前列腺癌細胞，另一端結(jié)合關(guān)鍵蛋白BRD4，形成三元復(fù)合體并抑制BRD4功能，選擇性觸發(fā)前列腺癌細胞死亡。）

除前列腺癌外，Halda管線中還有針對雌激素或孕激素受體陽性(HR+)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的RIPTAC項目，處于臨床前至臨床前優(yōu)化階段。公司宣稱利用在乳腺癌細胞中高表達的標(biāo)志蛋白，使該RIPTAC能夠?qū)钚跃劢褂谀[瘤區(qū)域并觸發(fā)癌細胞死亡。

Halda管線進展一覽

目前，Halda累計融資超2億美元，其主要投資者包括Canaan、Access Biotechnology、Deep Track、Frazier、RA Capital、Vida Ventures、Boxer Capital和泰和創(chuàng)投等。從創(chuàng)立到獲業(yè)界認可，Halda吸引了生物醫(yī)藥領(lǐng)域的資深管理者加盟，例如CEO Christian Schade曾任Flagship Pioneering合伙人。

02.

強生：年內(nèi)兩度大額并購，錨定創(chuàng)新療法

近年來，為應(yīng)對其核心藥物如免疫疾病重磅藥Stelara失去專利獨占權(quán)的挑戰(zhàn)，強生積極進軍高增長治療領(lǐng)域。此次收購是強生今年第二筆重磅交易。

今年1月，強生以約146億美元收購腦神經(jīng)藥物開發(fā)商Intra-Cellular Therapies，獲取其已上市的抑郁癥藥物CAPLYTA及在研項目。此次收購Halda是強生2025年的第二個重磅收購案；此外，去年強生還以131億美元收購了心臟病介入器械商Shockwave Medical。顯而易見，強生正通過一系列并購在創(chuàng)新藥物和高端醫(yī)療器械領(lǐng)域快速擴張，尋找新的業(yè)績增長點。

在腫瘤領(lǐng)域，強生擁有強大的研發(fā)管線和產(chǎn)品組合：其前列腺癌主要藥物包括Zytiga（阿比特龍片）、Akeega（尼拉帕利+醋酸阿比特龍）和Erleada（阿帕魯胺）。此外，強生還收購了抗PSMA抗體偶聯(lián)藥物ARX517（2024年以20億美元并購Ambrx獲得），在研項目中還有靶向KLK2的雙特異抗體pasitomig等。

總的來說，強生在前列腺癌治療領(lǐng)域已經(jīng)建立了深厚基礎(chǔ)。此次選擇收購Halda，不僅是看中了RIPTAC這一全新藥物模式，也表明強生有意用創(chuàng)新療法彌補傳統(tǒng)治療手段的局限，Halda的技術(shù)與強生現(xiàn)有腫瘤藥研發(fā)實力相吻合，是公司所尋求的中長期催化劑。同時，強生管理層也強調(diào)此次并購符合其偏好——即在已有內(nèi)部能力和專業(yè)知識的領(lǐng)域內(nèi)進行創(chuàng)新并購。可以預(yù)見，Halda收購?fù)瓿珊螅缕脚_將與強生現(xiàn)有管線進行整合，以豐富其精準(zhǔn)腫瘤治療組合。

03.

TPD技術(shù)鋒芒漸露，抗癌領(lǐng)域成核心潛力賽道

強生巨資入局Halda背后，是靶向蛋白質(zhì)降解（Targeted Protein Degradation，TPD）領(lǐng)域的熱潮和不斷增長的市場需求。

從宏觀來看，全球癌癥藥物市場規(guī)模龐大并持續(xù)高速增長。IQVIA報告指出，2024年全球癌癥治療藥物支出已達約2520億美元，并預(yù)計到2029年將增長到4410億美元；美國癌癥協(xié)會預(yù)計2025年新增癌癥病例將達約200萬例。與此同時，TPD技術(shù)獲得越來越多制藥企業(yè)和投資者的青睞。市場研究機構(gòu)Mordor Intelligence預(yù)測，全球靶向蛋白降解市場規(guī)模在2024年僅約5.44億美元，2025年增至6.5億美元，到2030年有望達到16億美元左右，并且約60%的活躍蛋白降解項目聚焦于腫瘤領(lǐng)域。

這些數(shù)據(jù)表明，TPD技術(shù)尤其在抗癌方向潛力巨大，多個案例佐證了這一趨勢：例如Crews教授早前創(chuàng)辦的Arvinas公司已經(jīng)在前列腺癌和乳腺癌PROTAC藥物方面取得進展，2024年其抗AR PROTAC藥物完成了II期臨床；Kymera Therapeutics等公司也在積極推動多款降解劑進入臨床試驗。

展望未來，靶向蛋白降解在腫瘤領(lǐng)域的前景被普遍看好，但仍需大量臨床驗證來驗證其療效和安全性。強生對Halda的注資不僅是對這一新興技術(shù)的信任，也有望加速這一領(lǐng)域的研發(fā)速度。

*封面來源：神筆PRO

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