Nature重磅：劉如謙開發出通用基因編輯療法，有望實現一種療法，治療千種遺傳病

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

全世界目前已發現了超過 8000 種遺傳疾病，影響著數億患者。其中，約 24% 的致病突變是“無義突變”（nonsense mutation）——這類突變指基因序列中因突變產生了提前終止密碼子（PTC），導致蛋白質合成的提前終止，細胞也就無法合成完整的功能性蛋白質。

傳統的基因治療方法，需要為每種基因突變設計獨特的治療策略，這就像為每把鎖打造不同的鑰匙，開發成本高、周期長。科學家們一直在尋找更通用的解決方案，而“抑制性 tRNA”（suppressor tRNA，簡稱為sup-tRNA）技術正是這樣一個有前景的方向。

2025 年 11 月 19 日，堿基編輯和先導編輯發明人、Broad 研究所劉如謙教授在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：Prime editing-installed suppressor tRNAs for disease-agnostic genome editing 的研究論文。

該研究將先導編輯（Prime Editing）技術與抑制性 tRNA（suppressor tRNA）技術相結合，開發了全新基因編輯策略——先導編輯介導的提前終止密碼子通讀（PERT），其能夠讓因基因突變（無義突變）而提前終止合成的蛋白質恢復繼續合成。該技術有望實現“一種療法，多方受益” 的醫療愿景，為數千種由無義突變引起的遺傳疾病帶來通用的治療方法。

論文通訊作者劉如謙教授表示，PERT 已經成功攻克了小鼠和培養的人類細胞中疾病相關的無義突變，如果其在人體中被證明同樣有效，就能降低基因編輯療法的成本，并加快許多疾病的基因編輯療法的研發進程。這種不針對特定疾病的療法為患者帶來了令人無比興奮的可能性。

什么是抑制性 tRNA？

蛋白質的合成過程就像按照說明書組裝機器。而無義突變就像是說明書上因為印刷錯誤出現的“停止組裝”標志。而抑制性 tRNA（sup-tRNA）就像是一位經驗豐富的工人，能夠忽略這個錯誤標志，繼續完成組裝。

之前的 sup-tRNA 療法，使用脂質納米顆粒（LNP）或腺相關病毒（AAV）進行遞送，難以在患者整個生命周期內持續支持 sup-tRNA 的產生，且可能對細胞產生毒性。而劉如謙團隊的創新之處在于，他們不是簡單地向細胞內遞送 sup-tRNA，而是直接改寫細胞的“原始設計圖”——通過先導編輯將細胞內原有的一個 tRNA 永久轉化為優化的 sup-tRNA。

PERT 技術的三大創新突破

創新一、高效 sup-tRNA 的篩選與優化：研究團隊系統篩選了人類基因組中所有 418 個高可信度 tRNA 基因，通過迭代優化 tRNA 的每個組成部分——前導序列、tRNA 本體序列和終止序列，最終發現了最有效的 sup-tRNA 骨架。特別是 tRNA-Leu-TAA-1-1，表現出最高的基礎讀取效率。研究團隊通過引入少量關鍵突變，使其效率提高了 5 倍，能夠恢復 35% 以上的正常蛋白質活性。

創新二、精準的基因編輯技術：研究團隊團隊使用他們開發的先導編輯技術，這是一種能夠精確修改 DNA 序列而不引起 DNA 雙鏈斷裂的新一代基因編輯工具。他們優化了編輯策略，實現了在內源性 tRNA 位點高達 60%-80% 的編輯效率。

創新三、廣泛適用性：研究團隊在實驗室培養的人類細胞中驗證了 PERT 技術的效果，這些人類細胞攜帶了導致四種遺傳疾病（囊性纖維化、Batten 病、Tay-Sachs 病、Niemann–Pick 病）之一的無義突變。結果顯示，使用相同的先導編輯組建的 PERT 顯著恢復了這四種疾病相關蛋白質的表達和功能。

細胞中的蛋白質合成過程，是核糖體機制對 mRNA 序列的解碼，以確定 tRNA 攜帶的氨基酸添加到正在生長的蛋白質鏈上。當基因突變產生了提前終止密碼子（PTC），其轉錄為 mRNA 后就會被核糖體識別為應當終止蛋白質合成。PRET 技術使用先導編輯將天然表達的 tRNA 轉換為抑制性 tRNA（sup-tRNA），這種 sup-tRNA 能識別特定類型的 PTC，在蛋白質合成過程中，sup-tRNA 與 PTC 結合，并向蛋白質鏈添加一個氨基酸，使得蛋白質合成能夠越過 PTC 得以繼續進行，從而生成全長蛋白質。

動物體內的成功驗證

接下來，研究團隊在一種攜帶了無義突變的小鼠模型身上測試了 PERT 技術，這種突變會導致 IDUA 蛋白質翻譯的提前終止，從而導致細胞內有毒廢物積聚，患上Hurler 綜合征（一種嚴重的溶酶體貯積癥），結果顯示，PERT 治療將全長 IDUA 的合成恢復至正常水平的 7.6%，但這已幾乎完全逆轉了小鼠的疾病生理變化，顯著緩解了其癥狀。

高度安全性的機制

更令人鼓舞的是，研究團隊證實，未檢測到 PERT 誘導對天然終止密碼子（NTC）的讀通，也為引起顯著的轉錄組和蛋白質組變化，表明了該技術具有高度的安全性。

那么，抑制性 tRNA 為何對天然終止密碼子（NTC）的通讀水平極低呢？

研究團隊總結了以下幾種機制：

1、密碼子頻率差異，提前終止密碼子（PTC）與天然終止密碼子（NTC）的存在頻率差異，例如，PTC 中琥珀終止密碼子（TAG）的出現頻率顯著高于 NTC，這提高了對應 TAG 的抑制性 tRNA的安全性；

2、冗余終止密碼子，NTC 的下游常存在多個同框終止密碼子，使蛋白質即使被抑制性 tRNA 通讀也只能延伸少量氨基酸即停止；

3、競爭作用，NTC 附近 3' 非翻譯區（3' UTR）招募的多肽鏈釋放因子會優先與核糖體結合，阻斷抑制性 tRNA 的干預；

4、無終止衰變機制，若核糖體越過 NTC 繼續翻譯，產生的異常 RNA 和蛋白質會通過“non-stop decay”途徑被降解，而翻譯進入 3' UTR 區域的蛋白質會進一步被識別并清除；

5、靶向特異性，抑制性 tRNA 僅作用于特定細胞中正在表達的轉錄本，從而最大限度避免異位過度表達引發的毒性風險。

這些機制共同保障了抑制性 tRNA 在恢復功能性蛋白表達的同時，不會越過天然終止密碼子，維持高度的生物安全性。

深遠影響與未來展望

雖然直接修正致病基因突變仍然是精準醫學的最直接途徑，但開發能夠惠及更廣泛患者群體的通用型治療方法，同樣至關重要。

這項研究不僅為數千種遺傳疾病的患者帶來了新希望，也展示了基因編輯技術的巨大潛力。隨著進一步的研究和優化，PERT 技術有望成為治療遺傳疾病的通用平臺，真正實現“一種藥物治療多種疾病”的醫學夢想。

劉如謙教授表示，團隊計劃進一步開發用于多種情境的抑制性 tRNA。有朝一日，醫療中心可能會在冰箱里備有一套 PERT，隨時可用。要實現這個夢想可能還需要很多年，但至少這項研究表明，從生物學角度來看，這是可行的。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09732-2