9篇Cell、Nature、Science！系統(tǒng)介紹浙江大學(xué)胡海嵐院士代表性研究成果

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

11 月 21 日，2025 年中國科學(xué)院院士增選名單公布，浙江大學(xué)胡海嵐教授當(dāng)選中國科學(xué)院生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)學(xué)部院士。

胡海嵐，浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院院長、雙腦中心主任，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院王寬誠講席教授。胡海嵐于 1996 年本科畢業(yè)于北京大學(xué)生物系；2002 年博士畢業(yè)于加州大學(xué)伯克利分校；2003-2004 年在弗吉尼亞大學(xué)工作；2004-2008 年在冷泉港實驗室進行博士后研究工作，2008 年底加入中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所，2015 年加入浙江大學(xué)。她曾獲許多獎項，包括第12屆 IBRO-Kemali 國際獎、世界杰出女科學(xué)家獎、科學(xué)探索獎、新基石研究員獎、國家自然科學(xué)二等獎等。

本文將系統(tǒng)介紹胡海嵐作為通訊作者的 9 項代表性研究成果（2篇Cell、3篇Nature、4篇Science）。

抑郁癥研究

2013 年 8 月 30 日，胡海嵐教授團隊在Science期刊發(fā)表了題為：βCaMKII in Lateral Habenula Mediates Core Symptoms of Depression 的研究論文【1】。

該研究發(fā)現(xiàn)，βCaMΚΙΙ的表達在抑郁癥動物模型的外側(cè)韁核（LHb）中顯著上調(diào)，而被抗抑郁藥下調(diào)。在 LHb 中增加 βCaMKII，可強烈增強 LHb 神經(jīng)元的突觸效能和峰輸出，并足以產(chǎn)生嚴重抑郁癥狀，而下調(diào) βCaMKII 水平，阻斷其活性或其靶分子谷氨酸受體 GluR1 可逆轉(zhuǎn)抑郁癥狀。這些結(jié)果表明，βCaMKII 是 LHb 神經(jīng)元功能的強大調(diào)節(jié)因子和抑郁癥的關(guān)鍵決定因子。

2018 年 2 月 15 日，胡海嵐團隊在Nature期刊同期發(fā)表兩篇研究論文【2、3】。

第一篇題為：Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression，該研究首次揭示了外側(cè)韁核（LHb）的一種特殊放電方式簇狀放電，是抑郁癥發(fā)生的充分條件，而氯胺酮通過有效阻止該腦區(qū)的簇狀放電產(chǎn)生快速抗抑郁的療效，該研究還揭示了T 型鈣通道（T-VSCC）可作為新型抗抑郁靶點。

第二篇論文題為：Astroglial Kir4.1 in lateral habenula drives neuronal bursts in depression，該研究進一步探索了導(dǎo)致外側(cè)韁核（LHb）神經(jīng)元超極化和簇狀放電活動增加的分子機制，揭示了另外一個快速抗抑郁靶點——膠質(zhì)細胞中的鉀離子通道Kir4.1，其對引發(fā)神經(jīng)元的簇狀放電至關(guān)重要。

2023 年 10 月 18 日，胡海嵐團隊在Nature期刊發(fā)表了題為：Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb 的研究論文【4】。

該研究進一步闡述了氯胺酮長效抗抑郁的機制，氯胺酮通過“滯留”于大腦中的反獎賞中心外側(cè)韁核（LHb）神經(jīng)元上的谷氨酸受體（NMDAR），免于被快速代謝，從而持續(xù)阻斷外側(cè)韁核神經(jīng)元的簇狀放電，實現(xiàn)長效抗抑郁作用。

這項研究不僅有助于我們更全面地認識氯胺酮抗抑郁作用的腦機制，還為優(yōu)化氯胺酮的臨床用藥策略和新型抗抑郁藥物的設(shè)計提供了理論指導(dǎo)。

2024 年 8 月 9 日，胡海嵐團隊在Science期刊發(fā)表題為：Brain region–specific action of ketamine as a rapid antidepressant 的研究論文【5】。

該研究工作在前期的基礎(chǔ)上，進一步回答了外側(cè)韁核（LHb）為什么成為了氯胺酮作用首先靶向的腦區(qū)，揭示了該腦區(qū)特異性作用的神經(jīng)基礎(chǔ)，并描述了從外側(cè)韁核到海馬腦區(qū)之間上下游信號通路的聯(lián)系。

這一研究成果進一步豐富了團隊提出的以外側(cè)韁核 NMDA 受體為核心的氯胺酮抗抑郁作用腦機制理論體系，為研究氯胺酮的抗抑郁神經(jīng)機制提供了全新的視角，為臨床上氯胺酮的用藥策略以及新型藥物的研發(fā)提供了理論支持。

2025 年 4 月 24 日，胡海嵐團隊在Cell 期刊發(fā)表了題為：Neuron-astrocyte Coupling in Lateral Habenula Mediates Depressive-like Behaviors的研究論文【6】。

外側(cè)韁核（LHb）中的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞與抑郁癥的發(fā)病機制密切相關(guān)，但尚不清楚這兩種細胞在抑郁癥發(fā)作期間是如何動態(tài)相互作用的。

該研究聚焦大腦內(nèi)兩類主要的細胞類群：神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞，系統(tǒng)解析了壓力導(dǎo)致抑郁的神經(jīng)膠質(zhì)動態(tài)交互機制。 研究團隊繪制了大腦內(nèi) 壓力信號 傳輸 的時序 圖譜 ， 首次發(fā)現(xiàn)由外側(cè)韁核（ LHb ）神經(jīng)元、藍斑核去甲腎上腺素能（ LC -NE ）神經(jīng)元及外側(cè)韁核（LHb）星形膠質(zhì)細胞構(gòu)成的循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，在應(yīng)激壓力和抑郁發(fā)生中的關(guān)鍵作用。這三組特異性的細胞類群形成循環(huán)的 “ 鐵 三角 ”動態(tài) 編碼 壓力的 發(fā)生 ，該循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)反復(fù)激活 會 誘發(fā)抑郁癥。

通過實時 追蹤壓力信息在大腦中的 傳輸 時序 ，研究 團隊 還揭示了去甲腎上腺素（ NE ） 在抑郁癥中 看似矛盾的角色背后 的核心 機制： NE 調(diào)控 的關(guān)鍵 不在于 “ 總量 多少 ” ， 而在于 “釋放 節(jié)奏 ”。 這 些 研究成果 為 深入理解抗抑郁藥物的作用機制 提供 了 全新視角， 對闡明壓力相關(guān)精神障礙的病理機制具有重要的科學(xué)價值。 闡釋 應(yīng)激壓力導(dǎo)致抑郁的動態(tài)編碼規(guī)律、核心神經(jīng)環(huán)路和關(guān)鍵信號分子，為壓力管理和抑郁預(yù)防提供 了 新的診療策略。

社會競爭研究

2011 年 9 月 29 日，胡海嵐團隊在Science期刊發(fā)表了題為：Bidirectional Control of Social Hierarchy by Synaptic Efficacy in Medial Prefrontal Cortex 的研究論文【7】。

該研究發(fā)現(xiàn)小鼠的社會地位等級是可傳遞的，相對穩(wěn)定的，并且在多個行為指標(biāo)之間高度相關(guān)。內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）第 V 層錐體神經(jīng)元的記錄顯示，等級越高的小鼠，其興奮性突觸輸入強度越高。此外，導(dǎo)致背內(nèi)側(cè)前額葉皮層（dmPFC）神經(jīng)元突觸效能增加和降低的分子操作分別導(dǎo)致了社會等級的上升和下降。這些結(jié)果為 mPFC 參與社會等級提供了直接證據(jù)，并表明社會等級具有可塑性，可以通過改變 mPFC 錐體細胞的突觸強度來調(diào)節(jié)。

2017 年 7 月 14 日，胡海嵐團隊在Science期刊發(fā)表了題為：History of winning remodels thalamo-PFC circuit to reinforce social dominance 的研究論文【8】。

該研究首次發(fā)現(xiàn)哺乳動物大腦中介導(dǎo)“勝利者效應(yīng)”的神經(jīng)環(huán)路——中縫背側(cè)丘腦投射到前額葉皮層的神經(jīng)環(huán)路，該環(huán)路決定了之前的勝利經(jīng)歷，會讓之后的勝利變得更加容易。該研究為理解適應(yīng)性和病理性社會行為環(huán)路基礎(chǔ)提供了一個框架，為研究社會等級的形成和穩(wěn)定提供了新的思路和方法，也為對輸贏決定、社會等級認知等神經(jīng)環(huán)路進行更為細致的研究提供了新的靶點腦區(qū)。

2023 年 1 月 23 日，胡海嵐團隊在Cell期刊發(fā)表題為：Neural Mechanism Underlying Depressive-Like State Associated with Social Status Loss 的研究論文【9】。

這項研究揭示了社會地位下降導(dǎo)致抑郁癥的神經(jīng)學(xué)機制——社會地位下降會觸發(fā)負性獎賞預(yù)測誤差，從而通過激活大腦中的反獎賞中樞外側(cè)韁核（LHb），LHb 的激活，既能誘導(dǎo)抑郁樣行為，還能抑制負責(zé)調(diào)控社會競爭力的內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC），進一步加強在社會競爭中的退讓。

該研究還表明，使用抗抑郁癥藥物氯胺酮治療能夠增加小鼠在社會競爭實驗中的獲勝概率，提高競爭失敗小鼠的社會地位等級，而通過激活 mPFC 來恢復(fù)社會地位等級，可以迅速改善抑郁樣行為。這些發(fā)現(xiàn)為主要由社會因利因素引起的抑郁癥的干預(yù)和治療奠定了理論基礎(chǔ)。

論文鏈接：

1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.1240729

2. https://www.nature.com/articles/nature25509

3. https://www.nature.com/articles/nature25752

4. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06624-1

5. https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado7010

6. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00411-8

7. https://www.science.org/doi/10.1126/science.1209951

8. https://www.science.org/doi/10.1126/science.aak9726

9. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01576-8