Nat Neurosci | 李明/肖瀟/朱峰/方貽儒合作整合跨族裔人群數據系統描述雙相障礙遺傳特征和細胞機制

雙相障礙是一種以躁狂與抑郁反復發作為特征的重性精神疾病，全球患病率達1%–3%，致殘率高，患者自殺風險為普通人群的20–30倍，是公共衛生領域的重大挑戰。研究表明，該疾病受遺傳因素主導，遺傳力高達約80%。然而，長期以來，相關研究多集中于歐洲人群，缺乏對其他族裔的系統分析，限制了對其遺傳結構與致病機制的全面認知。

隨著樣本來源日益多樣化，跨族裔研究在解析復雜精神疾病中的優勢逐步顯現。這類研究不僅能提高風險基因的發現能力，還能提升致病位點的定位精度，對評估遺傳發現的普適性具有重要意義。

2025年11月25日，由中國科學院昆明動物研究所李明研究員與肖瀟研究員領銜，聯合國內外多家機構的科研團隊在雙相障礙遺傳學領域取得重大進展，相關成果發表于Nature Neuroscience，標題為Trans-ancestry genome-wide analyses of bipolar disorder in East Asian and European populations improve genetic discovery。研究整合了迄今最大規模的東亞人群雙相障礙遺傳資源，其中包括了來自中國大陸漢族人群的5,164例患者與13,460例對照，通過聯合精神病學基因組學聯盟的東亞與歐洲人群數據，利用近9萬例患者與96萬名健康對照的樣本，首次系統完成了“歐洲–東亞”跨族裔比較與整合分析。

研究發現，雙相障礙在東亞與歐洲人群中的遺傳效應高度相關（相關性達0.86），表明其核心遺傳機制在不同族裔間相對保守。通過跨族裔薈萃分析，團隊共鑒定出93個顯著相關的遺傳風險位點，其中23個為全新發現。研究進一步結合大規模單細胞轉錄組數據與GWAS結果，揭示雙相障礙的遺傳風險具有發育時序與細胞類型特異性：胎兒期風險主要富集于大腦皮層GABA能中間神經元，而出生后則更多集中于皮層深層的興奮性神經元。此外，在杏仁核、紋狀體及海馬等關鍵皮層下腦區，多種中間神經元（如CGE來源中間神經元與中型多棘神經元）也顯著富集了遺傳信號，提示不同發育階段、不同腦區的中間神經元均在疾病發生中起關鍵作用。

團隊構建了多維度基因優先級評估框架，篩選出39個高可信度風險基因，其中15個在患者腦組織中呈現表達異常。藥物靶點分析顯示，22個基因編碼的蛋白為現有精神類藥物（如抗精神病藥、抗癲癇藥、麻醉藥）及其他疾病藥物（如部分降壓藥）的作用靶點，或具備小分子藥物開發潛力，為藥物重定位與新藥研發提供了關鍵線索。

該研究通過跨族裔大樣本整合，不僅拓展了對雙相障礙遺傳結構的理解，還首次系統揭示了風險基因在發育時序與細胞類型層面的作用模式，為后續機制解析及精準治療策略開發奠定了科學基礎。研究人員指出，擴大歐美以外人群的遺傳研究規模，將是全面揭示復雜精神疾病共性與族群特異性機制的關鍵。

論文通訊作者為中國科學院昆明動物研究所李明研究員、肖瀟研究員，西安交通大學第一附屬醫院朱峰教授和上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院方貽儒教授。第一作者包括昆明動物研究所張楚祎博士生、李淼博士生，青島精神衛生中心孫平教授，蘇州市廣濟醫院惠李教授，西安交通大學第一附屬醫院高媛博士后，浙江大學醫學院附屬第一醫院楊建中教授。

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41593-025-02147-2

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