生病時為何想一個人待著？中國學者一作Cell論文：揭開大腦中的“孤獨開關”

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

你有沒有想過，為什么生病的時候總想一個人呆著，甚至連最親近的人也不想見？

這不僅僅是身體不適導致的被動反應，還可能是大腦主動發出的“隔離指令”。一項最新研究發現，這種生病時的社交退縮（Social Withdrawal）行為背后，隱藏著精妙的神經免疫機制。

該研究以：IL-1R1-positive dorsal raphe neurons drive self-imposed social withdrawal in sickness 為題，于 2025 年 11 月 25 日在線發表于Cell期刊，麻省理工學院楊柳為論文第一作者。

該研究首次揭示，大腦中特定神經元——中縫背核中表達IL-1R1 的神經元（IL-1R1DRN），就像是大腦中的“孤獨開關”，在接收到免疫信號后，會主動驅動社會退縮行為（個體持續回避或減少社交互動的行為）。這一發現不僅解釋了生病為何會導致社交退縮，更為理解免疫系統如何影響大腦和行為打開了新窗口。

生病隔離：是自我保護還是被動反應？

當我們生病時，減少社交活動似乎是一種本能反應。傳統觀點認為，這主要是由于身體不適導致的被動結果。但進化生物學家提出，這種社交退縮可能具有重要的適應意義——既能防止疾病傳播，又能為患者節省能量。

然而，這種行為究竟是主動選擇還是被動結果？其背后的神經機制一直是個謎。為了解答這個問題，麻省理工學院和哈佛醫學院的研究團隊展開了一系列精細實驗。

研究團隊首先關注的是細胞因子——免疫系統釋放的信號分子。細胞因子作為連接免疫系統與神經系統的信使，在感染過程中會同時出現在外周和中樞神經系統中。

誘發社交退縮的關鍵分子——IL-1β

研究團隊進行了大規模行為篩選，測試了 21 種不同細胞因子對小鼠社交行為的影響。結果顯示，在眾多細胞因子中，只有IL-1β能獨特地誘發社交退縮。

實驗設計巧妙而直觀：小鼠可以自由探索一個線性跑道，跑道一端是同伴小鼠，另一端是無生命物體。正常小鼠明顯偏好社交區域，而接受 IL-1β 處理的小鼠則表現出明顯的社交退縮。

IL-1β 誘發社交退縮

更重要的是，這種社交退縮不能簡單歸因于活動能力下降。盡管 IL-1β 確實會降低小鼠的運動能力，但另一種同樣抑制運動的細胞因子 IL-1α 卻不會影響社交行為。這表明， IL-1β 誘導的社交退縮是一種特異性的行為反應，而非運動能力下降的副產品。

定位“孤獨開關”：中縫背核中的特殊神經元

接下來，研究團隊嘗試尋找 IL-1β 在大腦中的作用靶點。他們發現，IL-1β 的主要受體IL-1R1在中縫背核（dorsal raphe nucleus，DRN）中高度表達。中縫背核是大腦中血清素神經元的主要來源，而血清素是調控社交行為的關鍵神經遞質。

通過基因工程小鼠模型，研究團隊精確定位了這些表達 IL-1R1 的中縫背核神經元（IL-1R1DRN）。令人驚訝的是，超過 90% 的這類神經元是血清素能神經元，這與傳統上認為血清素主要促進社交行為的觀點形成了有趣對比。

研究團隊進一步使用光纖光度法實時監測神經元活動，結果顯示，IL-1β 能迅速激活這些 IL-1R1DRN。IL-1β 給藥后，神經元鈣信號迅速增強，且效應持久。

驗證因果關系：激活與抑制實驗

為確認 IL-1R1DRN 確實介導社交退縮，研究團隊使用了光遺傳學和化學遺傳學技術精準操控神經元活動。

當研究團隊特異性激活 IL-1R1DRN 時，即使沒有免疫挑戰，健康小鼠也會表現出明顯的社交退縮。反之，當抑制這些神經元活動時，即使給予 IL-1β，小鼠也不再出現社交退縮。

最令人信服的證據來自基因敲除實驗：特異性敲除中縫背核神經元中的 IL-1R1，能完全阻斷 IL-1β 誘導的社交退縮，而不影響其抑制運動的效果。

這表明，中縫背核中的 IL-1R1 信號通路是社交退縮的必要條件，而運動抑制則由其他機制介導。

從實驗室到真實環境：群體生活中的自我隔離

實驗室環境下的發現是否適用于更自然的社會環境？研究團隊設計了一套精巧的家籠觀察系統，記錄小鼠在群體中的自然互動。

在熟悉的家庭環境中，正常小鼠傾向于與同伴緊密聚集。而接受 IL-1β 處理后，小鼠主動遠離同伴，選擇獨處。這種自我隔離在給藥后約 2 小時開始，持續整個觀察期。

通過化學遺傳學激活 IL-1R1DRN，能重現這種自我隔離行為；而抑制這些神經元，則能逆轉 IL-1β 的效應。這證明，在真實社會環境中，生病個體的社交退縮行為是主動的自我選擇。

研究進一步探索了這一機制在真實感染情境下的作用。無論是用脂多糖（LPS）模擬細菌感染，還是真實的沙門氏菌感染，都會誘發類似的社交退縮，且都依賴于 IL-1R1DRN。

有趣的是，外周和中樞的 IL-1β 共同參與這一過程。外周免疫激活觸發大腦內 IL-1β 的產生，形成自我強化循環，從而延長社交退縮的持續時間。小膠質細胞作為大腦內主要免疫細胞，在這一過程中發揮關鍵作用。

啟示與展望：超越生病的意義

這項研究不僅揭示了生病時社交退縮的神經機制，更為理解免疫-神經互動提供了新框架。這些發現可能有助于理解某些精神疾病中的社交障礙，例如抑郁癥常伴隨的社交退縮和炎癥狀態激活。

大腦與免疫系統的對話遠比我們想象的復雜。這項研究向我們展示，即使是生病時簡單的獨處愿望，也蘊含著精妙的生物學智慧，是自然選擇塑造的自我保護策略。

所以，當你因為生病而想一個人呆著時，這可能是你大腦中的 IL-1R1 神經元在默默守護你和你的家人、朋友。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01245-0