Science子刊：甘勇/周虎團隊開發(fā)新型載體-藥物偶聯(lián)物，長效、安全降血糖

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

胃腸道中表達的眾多G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）在激活后作為重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)器來調(diào)控多種生理功能。其中，TGR5是一種在腸內(nèi)分泌 L 細胞中表達的重要的胃腸道 GPCR，它能被腸道膽汁酸激活，并促進 GLP-1 分泌，從而在葡萄糖利用中發(fā)揮作用。

然而，TGR5 在體內(nèi)多組織分布，長期補充外源 TGR5 激動劑會引發(fā)肝膽毒性，這大大限制了 TGR5 激動劑開發(fā)。

2025 年 11 月 19 日，中國科學院上海藥物研究所甘勇、周虎團隊（張雅琪、黃蕙、汪雅瑩為論文共同第一作者）在 Science 子刊Science Translational Medicine上發(fā)表了題為：Intestinal TGR5-targeted Carrier-Drug Conjugate Improves Glycemic Control in Mice and Pigs 為題的研究論文。

該研究提出了一種全新的非吸收型載體-藥物偶聯(lián)物（CaDC）策略，能夠在腸腔側(cè)持續(xù)激活TGR5，實現(xiàn)持續(xù)且安全的降血糖，效果超過了 GLP-1 受體激動劑利拉魯肽，為 TGR5 的小分子激動劑因肝膽毒性導(dǎo)致的成藥難題提供了新的解決思路。這項研究也表明，精心設(shè)計的載體可以將藥物活性限制在胃腸道內(nèi)，從而提高那些靶點廣泛表達的藥物的安全性。

在這項最新研究中，研究團隊設(shè)計并表征了一種仿生受體激動劑，將其命名為TGR5 靶向的載體-藥物偶聯(lián)物（TGR5-CaDC），該載體以具有可控幾何形貌的棒狀介孔硅微粒為骨架，表面修飾了去氧膽酸（作為 TGR5 激動劑），且載體不可吸收，能夠高效穿透腸道黏液、在腸腔內(nèi)實現(xiàn)持久滯留，在不進入血液循環(huán)、不被機體吸收的前提下，實現(xiàn)對腸道局部 TGR5 的持續(xù)激活。

TGR5-CaDC

與傳統(tǒng)的激動劑或基于載體的藥物遞送系統(tǒng)不同，不可吸收的 TGR5-CaDC 在小鼠和豬的腸道內(nèi)保持局部化，除了確保 L 細胞特異性和 TGR5 親和力強之外，還能提供高濃度的 TGR5 激動劑。TGR5-CaDC 的治療促進了 TGR5 聚集、信號放大，并增加了胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的分泌。

值得注意的是，在糖尿病小鼠和巴馬小型豬模型中，與單獨使用去氧膽酸或利拉魯肽（GLP-1 受體激動劑）相比，TGR5-CaDC表現(xiàn)出持續(xù)的降糖效果，且毒性更低。

總的來說，通過靶向細胞外結(jié)合域并模擬天然配體-受體結(jié)合模式，這種載體-藥物偶聯(lián)物（CaDC）的設(shè)計理念有可能應(yīng)用于多種由 GPCR 介導(dǎo)的胃腸道疾病。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ado5177