Cell?Rep丨尹玉新團(tuán)隊(duì)揭示牛磺酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白TauT底物識(shí)別及抑制劑作用機(jī)制

牛磺酸是一種含硫的非蛋白質(zhì)氨基酸，在多種興奮性和氧化性組織中濃度較高，尤其富集于大腦、心臟、骨骼肌及視網(wǎng)膜中。對(duì)大多數(shù)生物而言，牛磺酸主要在肝臟合成，且其合成能力隨年齡增長(zhǎng)而下降。因此，細(xì)胞需要依靠牛磺酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白TauT從外界攝取牛磺酸，以維持細(xì)胞內(nèi)的高濃度【1, 2】。TauT基因的功能缺失性突變會(huì)引發(fā)擴(kuò)張型心肌病和視網(wǎng)膜變性【3-5】。另一方面，TauT在胃癌、結(jié)直腸癌等多種癌癥中出現(xiàn)過度表達(dá)，并且其表達(dá)水平與預(yù)后相關(guān)，表明了TauT作為抗癌治療新靶點(diǎn)的潛力【6, 7】 。

近日，北京大學(xué)深圳醫(yī)院、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院尹玉新課題組在CellReports發(fā)表了題為Structural determination of the human taurine transporterTauTreveals the mechanism of substrate and inhibitor recognition的研究論文。研究工作利用冷凍電鏡技術(shù)，成功解析TauT與底物牛磺酸及抑制劑（β-丙氨酸，γ-氨基丁酸和胍基乙磺酸）的高分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了TauT轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及藥物抑制機(jī)制。

該研究解析了TauT在五種不同狀態(tài)下的高分辨率結(jié)構(gòu)：包括未結(jié)合配體的apo狀態(tài)、與底物牛磺酸結(jié)合的狀態(tài)，以及與三種底物類似物結(jié)合的狀態(tài)。hTauT底物復(fù)合體結(jié)構(gòu)顯示，TM3和TM6中不直接與底物相互作用的遠(yuǎn)端殘基可能參與塑造中央空腔結(jié)構(gòu)并協(xié)調(diào)水分子行為。隨著遠(yuǎn)端B亞位點(diǎn)殘基側(cè)鏈長(zhǎng)度的縮短（L306I > L306V > L134A），其轉(zhuǎn)運(yùn)活性呈漸進(jìn)式下降。空腔內(nèi)的水分子可能通過形成氫鍵，促進(jìn)質(zhì)子化堿性尾端的結(jié)合，并介導(dǎo)底物與Y138、F300之間形成陽(yáng)離子-π相互作用，從而協(xié)助GABA等底物類似物的穩(wěn)定結(jié)合。Na?和牛磺酸的存在可將hTauT穩(wěn)定在封閉狀態(tài)，而將NaCl替換為KCl則會(huì)導(dǎo)致hTauT–GES復(fù)合體構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)橄騼?nèi)開放狀態(tài)。TM1b、TM6a與TM10之間的相互作用阻止了TauT向“外向打開”構(gòu)象轉(zhuǎn)變；而TM1、TM2、TM6和TM7之間的相互作用則抑制了“內(nèi)向打開”構(gòu)象的形成。

圖1：人源牛磺酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白TauT的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)

綜上所述，該研究結(jié)果為理解TauT的功能及其抑制機(jī)制提供了詳細(xì)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。高效抑制劑GES在向內(nèi)開放構(gòu)象中采用的雙分子結(jié)合模式，為開發(fā)更有效的抑制劑提供了結(jié)構(gòu)藍(lán)圖，以及作為研究工具用于研究抑制TauT對(duì)牛磺酸失衡相關(guān)疾病的影響。

北京大學(xué)深圳醫(yī)院、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院尹玉新教授為本文通訊作者。北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后呂祎碩，丁典和北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院CLS項(xiàng)目博士研究生陳竑屹為本論文的共同第一作者。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124725013634

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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