核磁共振：“演奏”物質內部的隱秘“樂章”

閉上眼睛，試想我們擁有了一種神奇的力量：無須觸碰，就能透視大腦內部隱秘的神經活動，目睹蛋白質如何巧妙折疊成精確的三維形態，甚至觀察到細胞內分子間的“親密”互動。這不是科幻小說的情節，而是核磁共振（NMR）技術帶給我們的現實奇跡。

核磁共振，一個在化學、生物學、醫學等多個學科領域發揮關鍵作用的技術，正以其獨特的方式，讓我們得以深入物質的微觀世界，探索生命的奧秘。它不僅是一項技術的勝利，更是人類智慧的體現，讓我們能夠以一種非侵入性的方式，觀察和理解物質的微觀結構以及生命的復雜性。

那么，核磁共振技術為何如此強大？它的前沿應用都取得了哪些令人驚嘆的成就？未來，這項技術又將如何發展，為我們帶來哪些新的驚喜？讓我們帶著這些好奇和期待，一起深入探索核磁共振的世界。在這里，我們一起揭開核磁共振神秘的面紗，一睹其在現代科學中的輝煌成就，并展望它在未來科學探索中的無限可能。

撰文 | 陳云（上海交通大學轉化醫學研究院博士研究生）、孔學謙（上海交通大學長聘教授，浙江大學兼聘教授）

核磁共振的原理

核磁的產生

從名字上看，核磁共振由兩部分組成：“核磁”與“共振”。為了更好地理解其含義，我們先來看看核磁是如何產生的。

大家都知道，原子由帶正電的原子核和帶負電的核外電子組成，而核磁的“核”指的就是原子核。原子核內部包含著帶正電的質子和不帶電的中子，這些粒子都在不停地快速旋轉，相當于整個原子核在不停地快速旋轉，而這種旋轉被稱為自旋，你可以將它想象成是一個不停旋轉的陀螺。

運動的物體具有動量，而旋轉的物體也有一種特定的動量，叫作角動量。由于原子核帶有正電，根據安培定律，這種旋轉的帶電粒子會產生磁矩，而這就是核磁中“磁”的含義。

因此，我們可以把原子核看作一個微小的“磁針”，這正是核磁共振現象的基礎。

原子核自旋磁矩示意圖

宏觀磁化矢量的產生

如果只有一堆“小磁針”而沒有外加的磁場，那么每個“小磁針”在方向上是完全無序且隨機的，所以日常生活中絕大部分的物質在宏觀上都不具有磁性。但如果我們此時在外部施加一個磁場，那么物質內部的這些“小磁針”就會紛紛沿著外加磁場的方向重新排列。

然而，原子核的行為與普通“小磁針”略有不同。由于原子核自身的特性，它們在磁場中的排列會呈現出兩種狀態：一部分原子核的排列方向會與外加磁場的方向一致；另一部分則與外加磁場的方向相反。因為與外加磁場方向一致的原子核處于較低的能量狀態，因此它們的數量通常更多。這兩種狀態的原子核在數量上存在細微差異，最終帶來了宏觀上的磁性，也就是所謂的“宏觀磁矩”。

而我們測量到的核磁共振信號，就是宏觀磁化矢量與外加磁場之間相互作用的體現。為了能檢測到更強的核磁共振信號，我們往往需要一個非常強的外加磁場，通常是地球磁場強度的十幾萬倍。那么如何產生這樣一個強磁場呢？你可能會想到使用一個巨大的磁鐵，這是一種很自然的想法。

但是普通磁鐵的磁場強度遠遠達不到我們需要的強度，因此我們得采用一些非常規的手段，即使用電磁鐵，利用電流可以產生磁場的原理，通過超大電流來生成足夠強的磁場。由于電流強度非常大，如果此時線圈存在電阻，就會產生大量的熱，不僅會造成能量損失，還會帶來安全隱患，因此我們還需要借助超導技術，將線圈的電阻降為零，以便維持高強度的電流。

自旋能級分布和宏觀磁矩的示意圖（n1代表能量低的原子核數量，n2代表能量高的原子核數量，M代表宏觀磁矩的強度）

射頻脈沖及信號采集

我們已經了解宏觀磁化矢量是如何產生的，并知道了核磁檢測的信號正是宏觀磁化矢量與外加磁場相互作用的結果，那么接下來要探討的就是宏觀磁化矢量如何與外加磁場發生相互作用，其中也包括了核磁共振中“共振”的含義。

核磁共振信號的檢測過程有兩個關鍵步驟。

首先，核磁共振儀器中的線圈會施加一個射頻脈沖，用來操控原子核的狀態。為了產生有效的作用，施加的射頻脈沖的頻率必須與原子核的自旋頻率相匹配，即達到所謂的“共振”。之所以稱為射頻脈沖，是因為線圈產生的脈沖的頻率在射頻波段。

其次，原子核在接收到外加的射頻脈沖后，會產生一個射頻信號并反饋給線圈，通過線圈接收到的射頻信號，再經過后續的數據分析和處理（通過傅里葉變換將時域信號轉換為頻域信號），我們就能夠獲取研究對象的微觀信息。

射頻線圈和射頻信號轉換示意圖

脈沖序列與不同的微觀信息

在核磁共振研究中，為了獲取同一研究對象不同方面的微觀信息，如同一原子核的鍵的連接情況或不同原子核的分布情況等，我們一般通過組合不同的射頻脈沖來實現，由不同的射頻脈沖形成的組合稱為脈沖序列。

為了更好地理解這個過程，我們可以將核磁共振譜儀比作一架鋼琴，而實驗的操作者就像是鋼琴演奏家，脈沖序列則似不同歌曲的曲譜。

施加一個與原子核頻率匹配的射頻脈沖，就像是準確按下鋼琴的琴鍵；原子核在接收射頻脈沖后反饋的信號，就像是琴鍵被按下后發出的聲音；我們對這些反饋信號的分析處理，就如同大腦處理聽到的曲調，辨識出是哪一個音符。

通過不同的脈沖序列，我們可以得到研究對象的各種微觀信息，就像不同音符的組合可以演奏出一首又一首美妙的歌曲。因此，通過巧妙設計脈沖序列，科學家就可以“演奏”出物質內部的隱秘“樂章”，從而揭示微觀世界的奧秘。

樂譜和脈沖序列的比較圖（黑色和白色方框代表脈沖，t1、t2為脈沖序列中的信號采樣時段，波浪線代表時域信號）

核磁共振的前沿應用

蛋白質結構解析

蛋白質在生命活動中起著至關重要的作用，其多樣的功能主要依賴組成蛋白質的氨基酸種類和數量，以及蛋白質自身的三維結構。因此，解析蛋白質的結構一直是生物化學研究的一個重要方向，核磁共振技術在此方面發揮著重要的作用，解析過程大致可以分為以下幾個步驟。

首先，測量蛋白質的一維核磁共振波譜，以初步判斷其中大致包含的氨基酸種類。然而，由于蛋白質通常由成百上千個氨基酸組成，且每種氨基酸的結構非常相似，因此一維譜圖往往非常復雜，信號峰形重疊嚴重。在這種情況下，單靠一維譜圖難以確定氨基酸的具體排列順序，更無法得知蛋白質的三維結構。

因此，為了解決一維譜圖信號重疊的問題，接下來會測量二維核磁共振波譜。通過增加一個維度，我們可以區分出原本在一維中重疊的信號。例如，在第一維檢測氫的信號，第二維檢測碳或氮的信號，通過分析這兩維信號之間的關聯性，我們就能獲得原子之間的鍵連信息，從而有效區分重疊的信號。

因此，通過一系列核磁共振實驗，我們可以獲得蛋白質中原子與原子之間的空間距離、化學鍵角等信息；然后將這些信息作為約束條件，并結合分子動力學模擬，從而解析出整個蛋白質的三維構型和基團鏈段的詳細排列，最終揭示蛋白質的完整三維結構。

除了核磁共振以外，還有別的方法可以解析蛋白質的結構，如電子顯微鏡、冷凍電鏡、X射線衍射等，這些技術各有優勢，但核磁共振的優勢在于它能夠解析溶液中蛋白質的結構，這意味著核磁共振能提供更接近蛋白質在真實生理條件下的三維結構，而其他方法解析的都是固態蛋白質結構。因此，核磁共振是研究蛋白質結構的一個不可或缺的重要工具。

量子點結構研究

量子點是一種由無機內核和內核表面的有機配體組成的納米顆粒。在量子點的研究中，量子點表面有機配體的結構以及配體間的相互作用等一直都是非常重要的課題，表面有機配體的結構對量子點的整體穩定性、發光性能等都有著重要影響。然而，常規的檢測手段（如電子顯微鏡），往往只能觀察到量子點的無機內核，卻難以捕捉到表面的有機配體，因此無法很好地解決研究問題。

量子點示意圖（包括無機內核和有機配體）

量子點表面配體配位模式和配體的運動模式

核磁共振在這一領域展現出獨特的優勢。通過對不同量子點顆粒進行測量，再結合量子力學的計算，發現不同量子點表面的有機配體結構存在顯著差異。

例如，在一種表面上，兩個氧原子與一個金屬原子相連，形成螯合結構；而在另一種表面上，兩個氧原子各自與一個金屬原子相連，形成橋式結構。這些不同的配位方式意味著有機配體與無機內核之間作用強度不同，從而直接影響量子點的穩定性。

通過核磁共振提供的這些關鍵信息，科學家可以更深入地理解量子點的結構和性質，這不僅有助于提升量子點的穩定性，還能為開發新型量子點材料提供重要的理論基礎。

不過聰明的你可能會好奇，量子點的表面能否同時存在多種配體呢？答案是肯定的。隨著配體種類的增加，研究的難度也隨之上升，因為這涉及不同配體的分布情況、配體之間的相互作用等一系列復雜的問題。令人驚喜的是，核磁共振技術同樣可以幫助我們解決這些問題。

首先，針對不同配體的分布問題，我們通常會猜測兩種可能的情形：一種是配體完全隨機分布，另一種是同種配體在表面集群分布。要研究這些分布情況，核磁共振提供了一種既簡單又巧妙的方法——測量配體之間的耦合強度。

耦合強度與配體間的距離密切相關：距離近的配體，耦合強度較大；距離遠的配體，耦合強度較小。因此，通過測量耦合強度，我們可以判斷出不同配體在量子點表面的具體分布情況。最終的研究發現，對于兩種長短鏈的配體來說，它們往往呈現出集群分布。

接下來是配體之間相互作用的問題，核磁共振同樣提供了巧妙的檢測方法。我們通過觀察配體的運動來間接衡量它們之間的相互作用強弱。對于一個擁有十幾甚至二十幾個碳原子的碳鏈來說，其運動可以簡單分為三類：一部分碳鏈處于靜止狀態，另一部分處于受限運動狀態，最外圍的部分則處于相對自由的運動狀態，可以在較大范圍內轉動。

通過核磁共振，我們可以分析這些不同運動狀態的碳鏈的比例，從而了解配體間相互作用的強弱。具體來說，不同的運動方式會在核磁共振譜圖上表現為不同的峰形，因此，分析這些峰形的比例就可以解決這個問題。

利用核磁共振對量子點微觀結構的深入研究，其根本目的是優化材料體系，從而合成出性能更優異的材料。正所謂“結構決定性質，性質主導功能”，建立微觀結構與宏觀性質及功能之間的構效關系是化學研究的底層邏輯和出發點。

核磁共振的未來發展

超極化技術——助力提升核磁信號強度

目前，核磁共振技術的一個主要瓶頸在于靈敏度較低。要理解這一問題，我們需要從核磁共振的基本原理談起。

超極化原理示意圖。將電子自旋極化轉移給原子核，使原子核自旋成為超極化狀態，進而增強核磁共振信號

前文提到，在有外加磁場的情況下，原子核會出現兩種不同的排列狀態，原子核在兩種不同排列狀態下的數量差異，稱為原子核自旋的極化。與外加磁場方向一致的原子核能量較低，但兩個能級之間的能量差非常小，兩種狀態原子核的數量差異極為微弱，通常在10-4量級，這也意味著核磁共振信號本身就非常弱。換言之，原子核的極化程度小，是限制核磁共振靈敏度的核心因素。

為了解決這一問題，自然就得從增強原子核極化程度的角度入手。其中一種有效的方法是利用電子的極化來增強原子核的極化程度。我們可以將電子與原子核進行類比：在外加磁場的情況下，電子也會呈現兩種排列狀態，從而形成電子極化。具體操作過程可以簡單理解如下：

首先，外加磁場使電子產生極化；其次，通過微波輻射，使電子從一個能級躍遷到另一個能級，產生“共振”效應。這個共振效應將電子的極化轉移到與之相互作用的原子核上，就好比電子在“教”原子核如何排列，從而使更多的原子核對齊磁場方向，擴大了兩種狀態下原子核數量的差異，從而大大增強了原子核的極化程度，這就是所謂的“超極化”。

那么，為什么要通過電子來增強原子核的極化程度呢？這是因為電子的磁性比原子核的磁性強約1000倍，因此電子形成的極化遠遠強于原子核的。通過這種超極化技術，核磁共振信號可以增強幾十甚至上百倍，從而極大地提高了檢測靈敏度。

功能性磁共振成像原理示意圖

通過超極化技術增強原子核的極化程度，能夠讓那些原本信號極其微弱，甚至難以檢測的同位素也成為核磁共振研究的對象。此外，信號得到增強還意味著可以顯著縮短實驗時間。例如，在常規條件下，只能在有限時間內獲取一維譜圖的信號，而經過超極化處理后，同樣的時間可能就足以獲取一個完整的二維譜圖。超極化技術還可以大大減少實驗資源的消耗。在低濃度條件下，原本難以獲得信噪比良好的數據，而借助超極化技術，這一問題也迎刃而解。

因此，超極化技術不僅拓寬了核磁共振的應用范圍，還能有效節約實驗時間和資源，是核磁共振未來發展的重要方向之一。

鈉離子磁共振成像——捕捉人體神經活動

磁共振成像（MRI）作為一種非侵入、無輻射且能夠提供豐富信息的診斷工具，已經在臨床廣泛應用。它的成像原理的核心在于儀器內的梯度線圈。

簡單來說，為了生成一張圖像，我們需要知道每一個原子核所在的位置。梯度線圈的作用是在不同方向（通常是x、y、z三個方向）施加梯度磁場，使三維空間中每一處的磁場強度都不相同，從而使不同位置的原子核產生不同的共振頻率，這就像是給不同區域的原子核賦予了獨特的“頻率地址”。

通過后期的數據處理，我們可以定位各個區域的原子核位置，從而重建出身體內部的二維切片圖像，甚至通過多個切片圖像生成三維結構圖。

臨床上使用磁共振成像主要檢測的是人體內的水分子，具體來說是水分子中的氫原子。

人體的含水量非常高，尤其是在軟組織中。此外，氫原子核的極化程度也較大，這兩點使得其磁共振信號較強。由于不同組織的含水量和水的狀態存在差異，因此磁共振可以利用這些差異來區分不同的組織及其內部的微結構。

既然不同的組織可以被區分開，那么同一組織的不同狀態（如正常生理狀態和病理狀態）自然也可以通過磁共振來區分，從而實現疾病的診斷。

在磁共振成像中，一個非常重要的應用領域是功能性磁共振成像（fMRI）。這項技術目前廣泛應用于腦科學研究。功能性磁共振成像是一種非侵入式神經影像技術，能夠實時跟蹤大腦活動，因此在探索大腦的認知功能和診斷腦部疾病方面發揮著重要作用。其中，最常用的方法是采集血氧水平依賴（BOLD）的信號。BOLD基于的原理如下：

神經元活動會消耗大量的葡萄糖和氧氣，但神經元本身無法儲存這些物質，所以需要血液持續供應。因此，活躍的神經元區域會吸引更多的血液流經。雖然神經元活動會增加耗氧量，但血流量的增加通常超過了氧氣的消耗量，在活躍的神經元區域的含氧血紅蛋白的濃度增加，脫氧血紅蛋白的濃度降低。此外，含氧血紅蛋白是弱抗磁性物質，而脫氧血紅蛋白是順磁性物質，后者會影響局部磁場，加速橫向磁化矢量的衰減，從而降低磁共振信號。因此，在神經元活動的區域，由于脫氧血紅蛋白的濃度較低，磁共振信號反而更強。通過測量這些信號的變化，我們可以間接判斷大腦中哪個區域正在活躍。

我們可以看到，這么重要的一項技術背后的原理其實說不上復雜。而這并不是個例，科學史上很多重大發現或進展背后的原理都不是晦澀難懂、“生人勿近”的，但它難在知識的遷移和融會貫通。如果能把一個大家都知道的知識運用在誰都沒想到的方面并大放異彩，這就是創新，這就是重大突破。

當然，BOLD也有自身的局限性。由于大腦反應非常迅速，通常在毫秒量級，而血氧濃度的變化卻在秒量級，因此BOLD測得的信號與實際大腦活動之間存在時間差和滯后性。如何實現在一個更快的時間尺度內捕捉大腦的活動成為許多不同研究領域的追求目標。

有些研究者采用插入電極的方法來直接測量大腦信號，這種方法雖然可以實現對大腦信號的快速捕捉，但具有侵入性，并且只能檢測局部信號。磁共振成像是一種非侵入全景式檢測方式，因此如何提高磁共振的時間分辨率成為未來發展的另一重要方向。而鈉離子磁共振（23Na MRI）是有望實現這一目標的技術。

人體內含有一定量的鈉離子，如我們每日攝入的食鹽（氯化鈉）中的鈉。此外，鈉離子同樣具有磁共振信號。而最重要的一點是，鈉離子與神經活動的關系非常密切，神經信號的傳遞依賴鈉離子和鉀離子的跨膜運輸，所以在時間分辨率上，鈉離子磁共振是優于基于水分子或含氧量的間接檢測方法的。因此，如果我們能夠實時探測鈉離子的快速變化情況，就有可能捕捉到神經活動的即時情況。

當前，已經有研究實現了通過鈉離子磁共振監測細胞內外鈉離子濃度及其跨膜交換的變化情況。因此，利用鈉離子磁共振成像實時監測神經活動，并實現大腦活動的毫秒級監測，在未來是有可能實現的。

本文經授權轉載自微信公眾號“世界科學”，文章根據筆者在上海市科學技術普及志愿者協會主辦的“海上科普講壇”上的報告撰寫而成。