天津醫(yī)科大學(xué)顏華/徐立霞/張國(guó)斌合作最新Science子刊

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）后可誘發(fā)急性腎損傷（AKI），但其機(jī)制尚不明確。源自損傷腦組織的細(xì)胞外囊泡（TBI-EVs）可能介導(dǎo)腦-腎交互作用。

2025年11月26日，天津醫(yī)科大學(xué)顏華，徐立霞和張國(guó)斌共同通訊在Science Advances（IF=11.7）在線發(fā)表題為“Brain-derived extracellular vesicles circUsp32 polarized macrophages causing acute kidney injury after traumatic brain injury”的研究論文。該研究表明，TBI-EVs通過(guò)促進(jìn)促炎性巨噬細(xì)胞極化引發(fā)AKI。TBI-EVs顯著升高了AKI標(biāo)志物水平及促炎極化巨噬細(xì)胞比例。

機(jī)制上，轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示TBI-EVs中環(huán)狀RNA circUsp32高表達(dá)。繼發(fā)性體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，circUsp32可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子1（Socs1）的SH2結(jié)構(gòu)域，影響干擾素調(diào)節(jié)因子7（IRF7）的泛素化修飾，進(jìn)而促進(jìn)促炎極化。敲低circUsp32可減少促炎極化并緩解TBI小鼠的AKI表型。此外，circUsp32與hsa_circ_0044940具有同源性，后者可能作為TBI后AKI的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。值得注意的是，TBI繼發(fā)的AKI可能通過(guò)尿毒癥毒素加劇神經(jīng)炎癥。本研究提示，circUsp32通過(guò)Socs1/IRF7軸介導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化，有望成為TBI后AKI的潛在生物標(biāo)志物。

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）是一項(xiàng)重要的全球健康問(wèn)題，也是導(dǎo)致死亡和長(zhǎng)期殘疾的主要原因。近期研究表明，TBI不僅會(huì)引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，還會(huì)導(dǎo)致一系列全身性病理改變。在這些并發(fā)癥中，急性腎損傷（AKI）已成為TBI后常見(jiàn)且具有臨床意義的后果。最新臨床研究報(bào)道，TBI后AKI的發(fā)生率介于10%至15%之間。TBI后腎臟并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制涉及多種機(jī)制，包括神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)以及損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）的關(guān)鍵參與。這些在細(xì)胞損傷或死亡過(guò)程中釋放的內(nèi)源性分子，可作為免疫應(yīng)答和炎癥過(guò)程的有效激活劑。此外，研究顯示腎損傷可能通過(guò)毒素積累或代謝紊亂誘發(fā)神經(jīng)炎癥和認(rèn)知功能障礙，凸顯了腦-腎交互作用的雙向性。盡管對(duì)TBI后AKI及這種交互作用的認(rèn)識(shí)已取得進(jìn)展，但目前仍缺乏用于早期預(yù)測(cè)的可靠生物標(biāo)志物。

細(xì)胞外囊泡（EVs）是源自不同親代細(xì)胞的異質(zhì)性膜包被結(jié)構(gòu)，攜帶多種生物活性分子（包括脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、mRNA及非編碼RNA），在細(xì)胞間和器官間通訊中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究表明，TBI會(huì)導(dǎo)致病理性EVs的釋放，這些囊泡可穿越血腦屏障進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，進(jìn)而引發(fā)多器官功能障礙。EVs能夠直接轉(zhuǎn)運(yùn)DAMPs并刺激靶細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)DAMP釋放，從而放大免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)和組織損傷。環(huán)狀RNA（circRNAs）在大腦中高度富集，是基因轉(zhuǎn)錄的重要調(diào)控因子，可影響多種疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。EVs內(nèi)的circRNAs具有多種生物學(xué)功能，包括參與免疫調(diào)節(jié)、腫瘤進(jìn)展、改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及其他疾病進(jìn)程。盡管EVs已受到廣泛關(guān)注，但TBI來(lái)源EVs（TBI-EVs）中circRNA等生物活性分子的作用仍知之甚少，值得進(jìn)一步探究。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)圖（圖片源自Science Advances）

炎癥與免疫激活是AKI發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)。巨噬細(xì)胞作為關(guān)鍵先天免疫細(xì)胞，在機(jī)體免疫應(yīng)答中起重要作用。根據(jù)微環(huán)境因素和刺激信號(hào)的不同，巨噬細(xì)胞可極化為促炎型或抗炎型表型，這兩種表型在AKI發(fā)病機(jī)制中均具有重要作用。多種物理化學(xué)刺激（如EV內(nèi)含物，過(guò)氧化還原蛋白1及其他DAMPs）可誘導(dǎo)促炎型巨噬細(xì)胞極化，從而加劇腎損傷。此外，研究還發(fā)現(xiàn)EV來(lái)源的circRNAs也可調(diào)控巨噬細(xì)胞極化。盡管既往研究提示損傷腦組織來(lái)源的EVs可誘發(fā)多器官功能障礙，且其他類型EVs能夠觸發(fā)促炎型巨噬細(xì)胞極化，但TBI-EVs中circRNAs調(diào)控巨噬細(xì)胞極化并介導(dǎo)TBI后AKI的分子機(jī)制仍不明確。

本研究從損傷腦組織中分離TBI-EVs，并將其注射至小鼠體內(nèi)觀察后續(xù)病理生理變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)TBI-EVs可通過(guò)上調(diào)炎癥細(xì)胞因子表達(dá)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及促進(jìn)促炎型巨噬細(xì)胞極化，從而加重小鼠腎損傷并最終導(dǎo)致AKI。值得注意的是，對(duì)TBI-EVs進(jìn)行RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)circUsp32顯著上調(diào)，其通過(guò)細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子1（Socs1）/干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF7）信號(hào)軸增強(qiáng)IRF7表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞向促炎表型極化。作者的研究結(jié)果表明，敲低circUsp32可通過(guò)減少促炎型巨噬細(xì)胞極化緩解小鼠AKI。臨床研究顯示，血漿來(lái)源EVs中的hsa_circ_0044940可能成為TBI后AKI有潛力的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。此外，作者初步發(fā)現(xiàn)TBI及TBI-EVs注射后小鼠血清中硫酸吲哚酚（IS）水平升高，進(jìn)而促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞活化并提高活性氧（ROS）水平，初步證實(shí)了TBI后AKI伴隨的腦部炎癥。這些結(jié)果表明，circUsp32可能作為潛在診斷標(biāo)志物，并為TBI誘導(dǎo)的AKI及腦-腎交互作用提供關(guān)鍵機(jī)制見(jiàn)解。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz1243