國產呼吸大藥被砸

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聚焦高成長公司，15萬+投資菁英共同關注

自 Verona被默沙東以100億美元收購后，呼吸科創新藥物日益受到市場關注。

12月1日，一款國產呼吸科焦點藥物——邁威生物國內首個獲批臨床的ST2單抗9MW1911的 IIa期數據新鮮出爐。

之所以9MW1911備受關注，不僅僅因為它是FIC的國產COPD創新藥物，而是在早前“先驅者們” 羅氏ST2單抗Astegolimab和再生元/賽諾菲IL-33單抗Itepekimab均取得了喜憂參半的三期數據， 9MW1911的數據可能影響著IL-33/ST2通路藥物未來治療COPD的走向。

9MW1911的 IIa期數據顯示， 在IIb期研究推薦劑量（N=30）下，中重度COPD急性加重年化發生率 （AER） 較安慰劑組降低超30%，重度AER較安慰劑組降低超40%，且發生重度急性加重的患者比例較安慰劑組顯著降低（13.3%vs35%）；另外患者安全耐受性良好， 整體AE率與安慰劑組相似（70%vs85%）。

基于Astegolimab和 Itepekimab的臨床AER最優降低比例在15.4%和27%的水平 ，盡管 9MW1911樣本量較小， 超30%的 AER降幅 依然展現了不俗的潛力。

邁威生物今日的股價呈現高開低走的表現，短期漲幅并不能說明什么，但依舊有很多值得分析的地方。

01

人群分類和試驗設計差異？

可以注意到，9MW1911的 IIa期臨床入組的是 既往吸煙的中重度COPD受試者， 大多數受試者的基線血嗜酸性粒細胞（EOS）計數<300/μL。

300/μL的 EOS通常被視為一個敏感的臨界點（EOS水平是區分是否 2型炎癥表型COPD的重要參考指標 ），一方面EOS≥300 /μL的 COPD患者在 國際指南（如GOLD）中被強烈推薦使用吸入性糖皮質激素（ICS）進行治療，以及這類患者急性加重的風險較大，是使用生物制劑的優勢人群；另一方面， 150 - 300個/μL患者處于灰色地帶，需結合臨床特征判斷是否2型炎癥主導的COPD氣道炎癥，而 < 150個/μL的患者往往提示2型炎癥的可能性小（生物制劑治療可能沒有效果）。

目前全球范圍內批準COPD適應癥的靶向白介素家族的藥物有兩款，分別是， IL-4Rα度普利尤單抗（Dupixent）和IL-5美泊利珠單抗（Nucala）：

● Dupixent被批準用于EOS≥300 /μL并且接受三聯療法控制不佳的中重度COPD人群，相比安慰劑能夠 可顯著降低患者惡化減少，兩項關鍵臨床在30-34%的降低水平；

● Nucala則是被批準用于起始計數≥ 150個/μL的中重度COPD成人患者，在關鍵臨床 中患者重度急性加重的年化發生率降低了21%；

據再生元數據顯示， 2型炎癥表型（無論是既往吸煙群體還是正在吸煙群體）COPD實際上都是 Dupixent、 Nucala這類藥物潛在目標患者人群，其中 既往吸煙群體是現吸煙群體的一倍多，而更大群體則是 非2型炎癥表型COPD。

即便是 2型炎癥表型的COPD治療市場已經非常龐大， 賽諾菲預測Dupixent+Itepekimab兩款產品的合并峰值銷售額將超過50億歐元。

所以從現有9MW1911的 IIa期臨床來看，這款藥物不僅能夠覆蓋既往吸煙的 2型炎癥表型COPD患者，還能夠覆蓋既往吸煙的 非2型炎癥表型COPD患者，可見它的未來待開發的市場潛力巨大。

02

兩個前輩，喜憂參半結果的啟示

9MW1911同為 瞄準“IL-33/ST2”這條上游炎癥通路的創新藥物， ST2單抗Astegolimab和IL-33單抗Itepekimab在各自關鍵臨床上的一些“失誤”或者“瑕疵”給到了后來者非常好的借鑒意義。

先看同為ST2單抗的Astegolimab，兩項注冊性臨床 ALIENTO（IIb期）和ARNASA（III期）均采用了全人群設計，即不設生物標志物（如血嗜酸性粒細胞計數）或吸煙狀態的限制。

“一勝一敗”的結果大家也看到了，ALIENTO研究數據顯示：在 52周時中重度COPD惡化AER較安慰劑組降低了15.4%，具有統計學意義；另一項 ARNASA研究數據，在52周時患者中重度COPD惡化的AER較安慰劑組降低了14.5%，但無統計學意義。

Astegolimab上來就開全人群其實是有IIa期的一些小樣本量數據作為支撐的，其IIa期臨床顯示，在48周時 病情惡化率降低了22%，但不具備統計學意義（p值為0.19，預計是樣本量太小導致的），但當前吸煙者和既往吸煙者之間無顯著差異。另外值得注意的是， 基線EOS<300個/μL或血清sST2濃度較高（>19.1 ng/mL） 的患者中，觀察到急性加重風險降低更顯著。

不過， Astegolimab最終低于市場預期除了自己臨床設計“過于激進”外，也有點“生不逢時”。兩項關鍵研究觀察到的急性加重COPD患者總數少于預期，可能是新冠期間人們佩戴口罩導致意外降低所有患者的急性加重率，這可能導致了較強的安慰劑效應。

IL-33單抗Itepekimab兩項關鍵臨床的 “一勝一敗”也充分看到針對這個通路藥物臨床設計的重要性，取得成功的 AERIFY-1研究入組的是已戒煙至少6個月中重度COPD患者，而未能達到終點的AERIFY-2研究入組人群包括了已戒煙者和正在吸煙的中重度COPD患者。

兩項研究， AERIFY-1研究中 無論是采取Q2W還是Q4W給藥，在第52周時可降低 21–27%的急性加重； AERIFY-2則是在第52周時僅能降低2-12%的急性加重，未能顯示具備統計學意義的臨床獲益。

我想針對 IL- 33/ST2藥物，還存在大量令人困惑的問題，比如無論是ST2單抗Astegolimab和IL-33單抗Tozorakimab在過往臨床中均未顯示出既往吸煙者和現吸煙者亞組的顯著差異，以及Itepekimab的IIa期數據EOS≥250個/μL或<250個/μL亞組之間亦沒有療效差異。

至少現有的成功路徑來說，排除掉可能的風險因素，不要妄想一個臨床解決大部分亞組人群的適應癥遞交，做好目標COPD患者人群分層，這大概率是最穩的臨床路徑。

03

邁威進取，康方革新

邁威生物基于 9MW1911優異早期療效信號， 9MW1911 更大樣本的 IIb期臨床已在今年7月實現首例給藥，計劃在獲得至少120例受試者的末次訪視數據后開展期中分析，預計在2026年底啟動III期臨床。

針對 9MW1911在EOS <300/μL的既往吸煙COPD患者出現積極療效信號，或許未來公司不排除在國內開啟多個基于EOS水平的三期臨床，尤其是在針對生物制劑的優勢COPD人群。

IL-33/ST2單靶向藥物在風雨中前行，新一代雙靶向的藥物也在孕育。

針對IL-33/ST2通路藥物臨床難題和IL-4Rα藥物在COPD適應癥的市場局限，康方生物開發了 IL-4Rα/ST2雙抗AK139，這也是公司首個雙靶向的非腫瘤抗體藥物。

這種設計思路在邏輯上通行，COPD的炎癥反應由復雜的機制網絡驅動，單靶向阻斷某一條通路，另一條通路可能代償性的維持炎癥，AK139通過同時一直 IL-33/ST2、 IL-4/IL-13兩大通路，達到全面抑制炎癥反應。

臨床前研究顯示，AK139在抑制炎癥因子釋放、組織炎癥細胞浸潤等指標中展現出顯著優于IL-4或ST2單靶點抗體的協同效應。

結語：諸如COPD、IPF等這些呼吸科的疑難雜癥已經太久沒有出現患者顯著臨床獲益的創新藥物了，而目前在研且有希望成藥的靶點并不多，這也注定了這些領域的新分子一成藥，便能產生巨大的交易金額。

要想給邁威生物打進更多 9MW1911 的估值，可能僅僅IIa的數據量還不能令市場滿意。

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