國(guó)產(chǎn)呼吸大藥被砸

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聚焦高成長(zhǎng)公司，15萬(wàn)+投資菁英共同關(guān)注

自 Verona被默沙東以100億美元收購(gòu)后，呼吸科創(chuàng)新藥物日益受到市場(chǎng)關(guān)注。

12月1日，一款國(guó)產(chǎn)呼吸科焦點(diǎn)藥物——邁威生物國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批臨床的ST2單抗9MW1911的 IIa期數(shù)據(jù)新鮮出爐。

之所以9MW1911備受關(guān)注，不僅僅因?yàn)樗荈IC的國(guó)產(chǎn)COPD創(chuàng)新藥物，而是在早前“先驅(qū)者們” 羅氏ST2單抗Astegolimab和再生元/賽諾菲IL-33單抗Itepekimab均取得了喜憂參半的三期數(shù)據(jù)， 9MW1911的數(shù)據(jù)可能影響著IL-33/ST2通路藥物未來(lái)治療COPD的走向。

9MW1911的 IIa期數(shù)據(jù)顯示， 在IIb期研究推薦劑量（N=30）下，中重度COPD急性加重年化發(fā)生率 （AER） 較安慰劑組降低超30%，重度AER較安慰劑組降低超40%，且發(fā)生重度急性加重的患者比例較安慰劑組顯著降低（13.3%vs35%）；另外患者安全耐受性良好， 整體AE率與安慰劑組相似（70%vs85%）。

基于Astegolimab和 Itepekimab的臨床AER最優(yōu)降低比例在15.4%和27%的水平 ，盡管 9MW1911樣本量較小， 超30%的 AER降幅 依然展現(xiàn)了不俗的潛力。

邁威生物今日的股價(jià)呈現(xiàn)高開低走的表現(xiàn)，短期漲幅并不能說(shuō)明什么，但依舊有很多值得分析的地方。

01

人群分類和試驗(yàn)設(shè)計(jì)差異？

可以注意到，9MW1911的 IIa期臨床入組的是 既往吸煙的中重度COPD受試者， 大多數(shù)受試者的基線血嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）計(jì)數(shù)<300/μL。

300/μL的 EOS通常被視為一個(gè)敏感的臨界點(diǎn)（EOS水平是區(qū)分是否 2型炎癥表型COPD的重要參考指標(biāo) ），一方面EOS≥300 /μL的 COPD患者在 國(guó)際指南（如GOLD）中被強(qiáng)烈推薦使用吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）進(jìn)行治療，以及這類患者急性加重的風(fēng)險(xiǎn)較大，是使用生物制劑的優(yōu)勢(shì)人群；另一方面， 150 - 300個(gè)/μL患者處于灰色地帶，需結(jié)合臨床特征判斷是否2型炎癥主導(dǎo)的COPD氣道炎癥，而 < 150個(gè)/μL的患者往往提示2型炎癥的可能性小（生物制劑治療可能沒(méi)有效果）。

目前全球范圍內(nèi)批準(zhǔn)COPD適應(yīng)癥的靶向白介素家族的藥物有兩款，分別是， IL-4Rα度普利尤單抗（Dupixent）和IL-5美泊利珠單抗（Nucala）：

● Dupixent被批準(zhǔn)用于EOS≥300 /μL并且接受三聯(lián)療法控制不佳的中重度COPD人群，相比安慰劑能夠 可顯著降低患者惡化減少，兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床在30-34%的降低水平；

● Nucala則是被批準(zhǔn)用于起始計(jì)數(shù)≥ 150個(gè)/μL的中重度COPD成人患者，在關(guān)鍵臨床 中患者重度急性加重的年化發(fā)生率降低了21%；

據(jù)再生元數(shù)據(jù)顯示， 2型炎癥表型（無(wú)論是既往吸煙群體還是正在吸煙群體）COPD實(shí)際上都是 Dupixent、 Nucala這類藥物潛在目標(biāo)患者人群，其中 既往吸煙群體是現(xiàn)吸煙群體的一倍多，而更大群體則是 非2型炎癥表型COPD。

即便是 2型炎癥表型的COPD治療市場(chǎng)已經(jīng)非常龐大， 賽諾菲預(yù)測(cè)Dupixent+Itepekimab兩款產(chǎn)品的合并峰值銷售額將超過(guò)50億歐元。

所以從現(xiàn)有9MW1911的 IIa期臨床來(lái)看，這款藥物不僅能夠覆蓋既往吸煙的 2型炎癥表型COPD患者，還能夠覆蓋既往吸煙的 非2型炎癥表型COPD患者，可見它的未來(lái)待開發(fā)的市場(chǎng)潛力巨大。

02

兩個(gè)前輩，喜憂參半結(jié)果的啟示

9MW1911同為 瞄準(zhǔn)“IL-33/ST2”這條上游炎癥通路的創(chuàng)新藥物， ST2單抗Astegolimab和IL-33單抗Itepekimab在各自關(guān)鍵臨床上的一些“失誤”或者“瑕疵”給到了后來(lái)者非常好的借鑒意義。

先看同為ST2單抗的Astegolimab，兩項(xiàng)注冊(cè)性臨床 ALIENTO（IIb期）和ARNASA（III期）均采用了全人群設(shè)計(jì)，即不設(shè)生物標(biāo)志物（如血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)）或吸煙狀態(tài)的限制。

“一勝一敗”的結(jié)果大家也看到了，ALIENTO研究數(shù)據(jù)顯示：在 52周時(shí)中重度COPD惡化AER較安慰劑組降低了15.4%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；另一項(xiàng) ARNASA研究數(shù)據(jù)，在52周時(shí)患者中重度COPD惡化的AER較安慰劑組降低了14.5%，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Astegolimab上來(lái)就開全人群其實(shí)是有IIa期的一些小樣本量數(shù)據(jù)作為支撐的，其IIa期臨床顯示，在48周時(shí) 病情惡化率降低了22%，但不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p值為0.19，預(yù)計(jì)是樣本量太小導(dǎo)致的），但當(dāng)前吸煙者和既往吸煙者之間無(wú)顯著差異。另外值得注意的是， 基線EOS<300個(gè)/μL或血清sST2濃度較高（>19.1 ng/mL） 的患者中，觀察到急性加重風(fēng)險(xiǎn)降低更顯著。

不過(guò)， Astegolimab最終低于市場(chǎng)預(yù)期除了自己臨床設(shè)計(jì)“過(guò)于激進(jìn)”外，也有點(diǎn)“生不逢時(shí)”。兩項(xiàng)關(guān)鍵研究觀察到的急性加重COPD患者總數(shù)少于預(yù)期，可能是新冠期間人們佩戴口罩導(dǎo)致意外降低所有患者的急性加重率，這可能導(dǎo)致了較強(qiáng)的安慰劑效應(yīng)。

IL-33單抗Itepekimab兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床的 “一勝一敗”也充分看到針對(duì)這個(gè)通路藥物臨床設(shè)計(jì)的重要性，取得成功的 AERIFY-1研究入組的是已戒煙至少6個(gè)月中重度COPD患者，而未能達(dá)到終點(diǎn)的AERIFY-2研究入組人群包括了已戒煙者和正在吸煙的中重度COPD患者。

兩項(xiàng)研究， AERIFY-1研究中 無(wú)論是采取Q2W還是Q4W給藥，在第52周時(shí)可降低 21–27%的急性加重； AERIFY-2則是在第52周時(shí)僅能降低2-12%的急性加重，未能顯示具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床獲益。

我想針對(duì) IL- 33/ST2藥物，還存在大量令人困惑的問(wèn)題，比如無(wú)論是ST2單抗Astegolimab和IL-33單抗Tozorakimab在過(guò)往臨床中均未顯示出既往吸煙者和現(xiàn)吸煙者亞組的顯著差異，以及Itepekimab的IIa期數(shù)據(jù)EOS≥250個(gè)/μL或<250個(gè)/μL亞組之間亦沒(méi)有療效差異。

至少現(xiàn)有的成功路徑來(lái)說(shuō)，排除掉可能的風(fēng)險(xiǎn)因素，不要妄想一個(gè)臨床解決大部分亞組人群的適應(yīng)癥遞交，做好目標(biāo)COPD患者人群分層，這大概率是最穩(wěn)的臨床路徑。

03

邁威進(jìn)取，康方革新

邁威生物基于 9MW1911優(yōu)異早期療效信號(hào)， 9MW1911 更大樣本的 IIb期臨床已在今年7月實(shí)現(xiàn)首例給藥，計(jì)劃在獲得至少120例受試者的末次訪視數(shù)據(jù)后開展期中分析，預(yù)計(jì)在2026年底啟動(dòng)III期臨床。

針對(duì) 9MW1911在EOS <300/μL的既往吸煙COPD患者出現(xiàn)積極療效信號(hào)，或許未來(lái)公司不排除在國(guó)內(nèi)開啟多個(gè)基于EOS水平的三期臨床，尤其是在針對(duì)生物制劑的優(yōu)勢(shì)COPD人群。

IL-33/ST2單靶向藥物在風(fēng)雨中前行，新一代雙靶向的藥物也在孕育。

針對(duì)IL-33/ST2通路藥物臨床難題和IL-4Rα藥物在COPD適應(yīng)癥的市場(chǎng)局限，康方生物開發(fā)了 IL-4Rα/ST2雙抗AK139，這也是公司首個(gè)雙靶向的非腫瘤抗體藥物。

這種設(shè)計(jì)思路在邏輯上通行，COPD的炎癥反應(yīng)由復(fù)雜的機(jī)制網(wǎng)絡(luò)驅(qū)動(dòng)，單靶向阻斷某一條通路，另一條通路可能代償性的維持炎癥，AK139通過(guò)同時(shí)一直 IL-33/ST2、 IL-4/IL-13兩大通路，達(dá)到全面抑制炎癥反應(yīng)。

臨床前研究顯示，AK139在抑制炎癥因子釋放、組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等指標(biāo)中展現(xiàn)出顯著優(yōu)于IL-4或ST2單靶點(diǎn)抗體的協(xié)同效應(yīng)。

結(jié)語(yǔ)：諸如COPD、IPF等這些呼吸科的疑難雜癥已經(jīng)太久沒(méi)有出現(xiàn)患者顯著臨床獲益的創(chuàng)新藥物了，而目前在研且有希望成藥的靶點(diǎn)并不多，這也注定了這些領(lǐng)域的新分子一成藥，便能產(chǎn)生巨大的交易金額。

要想給邁威生物打進(jìn)更多 9MW1911 的估值，可能僅僅IIa的數(shù)據(jù)量還不能令市場(chǎng)滿意。

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