流感 + RSV 雙殺疫苗來了！無痛微針貼破解百年疫苗難題

摘要：秋冬季節，流感（Flu）和呼吸道合胞病毒（RSV）總是輪番 "作怪"，不僅感染高峰重疊，還可能同時入侵人體引發重癥。研發一款能同時預防兩種病毒的雙價疫苗迫在眉睫，但疫苗界長期面臨一個棘手問題 ——抗原干擾：兩種疫苗成分混合后會互相 "拆臺"，導致免疫效果大打折扣。中國科研團隊創新性地采用分區負載技術，將兩種疫苗成分分別裝載在可溶解微針貼（D-MAPs）的不同區域，成功解決了這一難題。實驗顯示，這種微針貼疫苗不僅能誘導強烈的免疫反應，還能在小鼠模型中有效抵御兩種病毒的攻擊，為未來臨床應用奠定了堅實基礎。

一、秋冬呼吸道 "雙重威脅"：流感與 RSV 的疊加危機

每年秋冬，呼吸道病毒感染都會進入高發期，其中流感和 RSV 是最具代表性的 "健康殺手"。這兩種病毒雖然分屬不同家族，卻有著驚人的相似性 —— 都是單鏈負義 RNA 病毒，主要攻擊呼吸道，尤其對嬰幼兒、老年人等免疫力較弱的人群威脅巨大。

數據顯示，流感每年導致全球約 10 億人感染，300-500 萬重癥病例；而 RSV 每年會造成 3300 多萬 5 歲以下兒童下呼吸道感染，給公共衛生系統帶來沉重負擔。更麻煩的是，它們的感染季高度重疊，一旦同時感染，病情會明顯加重，治療難度也會大幅提升。

長期以來，預防這兩種病毒只能依靠單獨接種疫苗。市場上已有針對流感的滅活疫苗、減毒活疫苗，以及針對 RSV 的重組 prefusion 蛋白疫苗（如 GSK 的 Arexvy、輝瑞的 Abrysvo），但始終沒有一款能同時預防兩種病毒的雙價疫苗。研發這類組合疫苗，成為全球疫苗學家的重要目標。

二、疫苗界的 "內斗"：抗原干擾為何成為攔路虎？

組合疫苗研發看似簡單 —— 把兩種疫苗成分混合在一起就行，但實際面臨著一個核心障礙：抗原干擾。簡單說，就是兩種疫苗成分混合后，會互相影響對方的免疫效果，導致最終的保護力還不如單獨接種其中一種。

為了驗證這一現象，科研團隊做了一個對比實驗：給小鼠肌肉注射單獨的流感疫苗、單獨的 RSV 疫苗，以及兩種疫苗的混合制劑。結果發現，單獨接種時，兩種疫苗都能誘導出高滴度的保護性抗體；但混合接種后，針對兩種病毒的抗體水平都明顯下降（圖 3）。

這種 "雙相干擾" 的原因目前還不完全清楚。研究人員推測，可能是兩種疫苗的抗原成分在混合后發生了相互作用，形成了復合物，影響了免疫系統對它們的識別和處理。盡管 HPLC 分析沒有直接發現復合物的存在，但免疫效果的下降明確證明了干擾現象的存在。這也解釋了為什么很多雙價疫苗的研發會卡在這一步 —— 解決不了成分間的 "內斗"，組合疫苗就無從談起。

三、黑科技登場：分區微針貼如何讓疫苗 "和平共處"？

既然混合接種會引發干擾，那有沒有辦法讓兩種疫苗成分 "互不打擾" 又能同時發揮作用？科研團隊想到了一個巧妙的解決方案 ——分區負載技術，而載體就是近年來備受關注的可溶解微針貼（D-MAPs）。

可溶解微針貼是一種創新的疫苗遞送系統，用生物相容性好、可溶解的高分子材料（如聚乙烯醇 PVA）制成，上面布滿了微小的針狀結構。接種時，只需將微針貼貼在皮膚上輕輕按壓，微針就能穿透表皮，在幾分鐘內溶解并釋放疫苗成分，無需專業人員操作，也不會產生傳統注射的疼痛感。

而分區負載技術，就是在同一個微針貼上，將不同的疫苗成分分別裝載在互不重疊的區域（圖 4A）。為了驗證技術可行性，研究人員先用不同顏色的染料模擬疫苗成分，結果顯示，這些染料能精準地分布在微針貼的不同 sectors，貼敷在小鼠皮膚上后，會留下清晰的非重疊顏色印記（圖 4E-G），證明兩種成分不會互相接觸。

基于這項技術，科研團隊成功制備了流感 - RSV 雙價微針貼疫苗：將流感裂解疫苗（含 H1N1、H3N2、B 型流感病毒抗原）和 RSV 重組 prefusion 蛋白（rpF5）分別裝載在微針貼的兩個區域，既保證了接種的便利性，又從物理上避免了兩種成分的直接接觸，從根源上解決了抗原干擾問題。

值得一提的是，這款 RSV 重組蛋白 rpF5 還經過了特殊的結構優化 —— 通過添加二硫鍵、脯氨酸取代等修飾，讓它能穩定保持在最易誘導抗體的構象，同時融合了 T4 纖維蛋白三聚化結構域，確保其在體內形成天然的三聚體結構（圖 1B），大大提升了免疫原性。

四、實戰檢驗：微針貼疫苗的免疫效果到底有多強？

實驗室里的創新能否轉化為實際的保護力？科研團隊在小鼠模型中進行了全面的免疫原性和保護 efficacy 測試。

首先是免疫原性測試：給小鼠接種分區微針貼疫苗、混合微針貼疫苗（兩種成分混合裝載），以及傳統的肌肉注射疫苗。結果顯示，分區微針貼疫苗誘導的針對流感和 RSV 的特異性 IgG 抗體水平，不僅顯著高于混合微針貼疫苗和肌肉注射混合疫苗，甚至超過了單獨接種的單價疫苗（圖 5）。其中，RSV 中和抗體滴度達到 1:512，流感血凝抑制抗體滴度超過 1:512，完全滿足保護性抗體的要求。

更重要的是保護 efficacy 測試：接種疫苗兩周后，用活病毒對小鼠進行鼻腔攻擊。結果顯示，接種分區微針貼疫苗的小鼠，肺部 RSV 病毒載量幾乎降至檢測下限，實現了完全清除；而接種混合疫苗或對照疫苗的小鼠，肺部仍有大量病毒殘留（圖 6C）。

針對流感病毒的攻擊，分區微針貼疫苗同樣表現出色。無論是 H1N1 型還是 B 型流感病毒攻擊，接種疫苗的小鼠存活率達到 80%-100%，僅出現輕微的體重下降；而未接種疫苗的對照組小鼠，存活率僅為 20% 左右，體重下降超過 20%（圖 7）。這表明，這款雙價疫苗能同時為機體提供針對兩種病毒的強大保護。

更令人驚喜的是，這款微針貼疫苗不需要添加傳統佐劑。要知道，傳統 RSV 蛋白疫苗肌肉注射時必須添加明礬佐劑才能誘導有效免疫，但流感疫苗通常不需要佐劑，這給混合疫苗的佐劑選擇帶來了很大困難。而微針貼的物理穿刺本身就能激活皮膚的天然免疫反應，促進炎癥因子分泌，起到類似佐劑的作用，完美解決了兩種疫苗對佐劑的不同需求。

五、未來可期：微針貼疫苗的更多可能性

這款分區微針貼雙價疫苗的成功，不僅解決了流感 - RSV 組合疫苗的抗原干擾問題，還為其他組合疫苗的研發提供了全新思路。它的優勢遠不止于此：

首先是接種便利性。微針貼無需專業醫護人員操作，自己在家就能完成接種，尤其適合兒童、老年人等害怕打針的人群，也能提高疫苗接種覆蓋率。

其次是多價疫苗潛力。分區技術可以輕松擴展到三種甚至更多疫苗成分的組合。研究團隊已經嘗試在微針貼上同時裝載流感、RSV 和新冠疫苗成分，結果顯示能同時誘導針對三種病毒的特異性抗體，為研發 "呼吸道病毒萬能疫苗" 提供了可能。

再者是質量控制優勢。分區設計讓每種疫苗成分都能獨立檢測，大大簡化了組合疫苗的質量控制流程，為后續工業化生產和臨床轉化奠定了基礎。

當然，這項技術目前還處于臨床前研究階段，未來還需要在人體臨床試驗中驗證其安全性和有效性，同時優化微針貼的生產工藝，降低成本。但不可否認的是，分區微針貼技術已經打破了組合疫苗研發的關鍵瓶頸，為秋冬季節呼吸道病毒的防控提供了新的解決方案。

想象一下，未來的秋冬季節，我們不再需要排隊打兩針疫苗，只需貼上一片小小的微針貼，就能同時抵御流感和 RSV 的侵襲，既方便又無痛。這項來自中國科研團隊的創新技術，正在讓這個愿景一步步變成現實。

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