上海
撰文|林無隅
惡性腫瘤的快速生長使癌細胞暴露于復雜且不穩定的代謝微環境中，包括缺氧、營養匱乏、代謝廢物積累以及酸化。癌細胞能夠在這些不利條件下存活和增殖，依賴于其高度的代謝可塑性和應激適應能力【1-3】。目前，對于單一代謝脅迫（如低氧或營養缺乏）的反應機制已有較深入研究【4】，但在體內，癌細胞往往同時面對多種代謝壓力，這些應激之間的交互作用尚不清楚【5】。因此，理解癌細胞如何整合應對多種代謝應激，以及哪種應激在體內最具決定性意義，成為該領域亟待解決的問題。
近日，德國癌癥研究中心和海德堡大學分子生物學中心聯盟Johannes Zuber和Wilhelm Palm在Science雜志發表了
Acidosis orchestrates adaptations
of energy
metabolism in tumors的研究文章。研究人員設計了一種順序式 CRISPR 篩選策略，首先在體外多種代謝應激條件下進行全基因組篩選，隨后在小鼠原位胰腺癌模型中進行體內聚焦篩選，以系統識別驅動腫瘤內癌細胞適應性的關鍵代謝調控基因。通過比較體內外篩選結果，研究發現體內腫瘤的基因依賴性最接近體外乳酸處理條件下的模式，提示酸化是塑造腫瘤細胞代謝狀態和適應力的核心因素。進一步機制研究揭示，酸性環境通過抑制細胞質ERK活性，降低DRP1的磷酸化水平，從而抑制線粒體分裂并促進融合，重編程癌細胞代謝以增強在營養匱乏下的生存能力。
研究者首先在胰腺癌細胞中，在低葡萄糖、低氨基酸、低氧、乳酸積累等多種代謝應激條件下進行了全基因組 CRISPR 篩選，識別出不同條件下調控細胞存活的關鍵基因。隨后整合分析發現，各種應激條件下的基因依賴譜差異顯著。為了驗證體內環境最接近哪種體外應激狀態，作者將篩選中獲得的候選基因構建為聚焦 sgRNA 文庫，并在小鼠胰腺原位腫瘤模型中進行體內篩選。結果顯示，體內腫瘤的基因依賴模式與乳酸處理組最為相似，提示腫瘤內酸性環境是關鍵代謝應激因素。
研究人員進一步分離了乳酸的代謝底物效應與酸化效應，證明低 pH 環境而非乳酸分子本身是引起代謝改變的決定性因素。代謝通量分析顯示，酸性條件下細胞糖酵解水平下降，而線粒體呼吸增強，葡萄糖利用減少，脂肪酸、乙酸和谷氨酰胺氧化增加。功能抑制實驗表明，在酸性環境中抑制糖酵解對細胞存活影響較小，而抑制線粒體呼吸顯著降低細胞存活率，說明酸化促使癌細胞依賴氧化代謝維持能量供給。
作者發現酸性環境特異性抑制細胞質 ERK 的活性，從而降低 DRP1 的磷酸化水平，導致線粒體分裂受阻并促進線粒體融合。通過構建活性型 DRP1 突變體或敲除線粒體融合相關蛋白（如 OPA1、MFN1），可逆轉酸性誘導的線粒體融合與代謝重編程，并抑制酸性腫瘤環境中的細胞生長。此外，通過基因操作降低腫瘤酸度（如敲除乳酸脫氫酶 Ldha）可改變細胞對糖酵解與氧化代謝的依賴，進一步證明 pH 是調控腫瘤代謝適應的關鍵因素。
綜上所述，該團隊通過順序式CRISPR篩選結合代謝機制研究，系統揭示了酸化是體內腫瘤代謝適應的核心驅動力，其通過ERK–DRP1通路調控線粒體融合并促進氧化代謝。這一研究首次在體內層面明確了腫瘤酸化不僅是代謝副產物，而是主動塑造癌細胞代謝網絡的重要信號因素。該發現為理解腫瘤微環境與代謝重編程的關系提供了新的理論基礎，并提示針對酸性腫瘤環境的新型治療方向，例如抑制線粒體融合或阻斷氧化代謝可能更有效。此外，該研究也提示臨床使用的 MEK/ERK 抑制劑可能意外促進線粒體融合和氧化代謝狀態，從而影響治療耐藥性。
https://doi.org/10.1126/science.adp7603
制版人： 十一
參考文獻
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