探討衰老未解之謎

新的路線圖列出了100個開放性問題，并指出生物老化學在某些方面仍然缺乏清晰和一致。

對人類衰老的理解從來不缺乏假設，但常常缺少一個共享的問題地圖，來指引我們關注最重要的問題。GeroScience 的一篇新論文試圖提供這樣的地圖，呈現出100個衰老生物學中的開放性問題的策劃列表。這個列表是通過社區提交、結構化研討會以及對超過20萬篇PubMed摘要的自然語言處理分析而形成的，反映了該領域的關注和盲點。在Jo?o Pedro de Magalh?es教授和一組國際合著者的帶領下，這項工作提出了一個優先研究的框架，適用于一個快速擴展但并不總是連貫的學科[1].

這份路線圖涉及衰老為何發生的基本問題、細胞和分子途徑中的機制不確定性、與生物標志物和干預措施相關的轉化問題，以及在跨物種推斷中面臨的比較差距。有些問題已經研究了幾十年；其他問題則是受到最近在表觀遺傳學、重編程和多組學方面的進展所塑造的相對新問題。它們共同構成了對生物老化學當前狀態及未來可能需要走向何方的嘗試。

Longevity.Technology: 生物老化學一直在面對一個不太舒服的事實：進展在很大程度上依賴于選擇正確的問題，而不僅僅是回答這些問題。然而，該領域的問題往往呈現出擴散的趨勢——分散，有時冗余，偶爾更多地受到個人偏好的影響，而非集體戰略。這份新的100個開放性問題的目錄試圖為這一努力帶來一定的紀律性，提供的不是一個整潔的宣言，而是一個結構化的鏡子，映照出一個仍在定義自身輪廓的學科。熟悉的難題和不常走的道路的混合是顯而易見的；它揭示了一個足夠自信的社區，能夠承認其盲點，并有足夠的雄心將其匯集成一個共享的框架。

所呈現的不是一個簡單的列表，而是一種挑戰——提醒我們衰老科學的發展是不均衡的，盡管整個領域仍有許多區域未被充分探索，卻被時尚的機制所吸引。分子途徑、干預措施和生物標志物的突出與對環境因素或衰老多樣性所給予的稀少關注形成鮮明對比，仿佛該領域集體同意在整理實驗室工作臺的同時忽視了房間的其他部分。然而，這種自我意識正是使這份路線圖有價值的原因。通過將專家見解與自然語言處理驅動分析的公正性相結合，它挑戰研究人員重新審視他們的假設，并促使資助者拓寬視野。它是否成功將取決于其長度，而在于社區是否選擇將其視為一個活文檔，而非一個裝飾性的文檔。

html 列表的構建過程

作者將這一過程描述為“集體和系統的努力”，最初收集了290個提交，經過去重和剔除不相關條目后，最終精簡為204個。這些問題通過PubMedBERT和MedCPT進行了分析，以量化每個問題在文獻中出現的頻率——這是一種務實的方法，揭示了根深蒂固的研究興趣和那些鮮有關注的領域。問題的數量從只有一篇相關的PubMed文章到超過一萬篇，顯示出研究努力的明顯不平衡 [1].

正如作者所指出的，“個別開放問題的文獻數量從1篇到10,808篇不等，”這突顯了該領域在智力資源分配上的不均衡 [1]. 一些問題，如“我們為什么衰老？”和“體細胞突變的積累是否導致衰老？”，在文獻中占據了重要地位。其他問題，通常與未充分探討的機制或實驗方法有關，卻鮮有被提及。

最終整理出了100個問題，分為11個主題。衰老機制、分子機制和干預措施在論文中的餅圖中占據了最大份額；環境影響、人類衰老的多樣性和器官特異性衰老則是明顯較小的類別。這種分布可能反映了科學優先級，但也可能反映了更廣泛研究生態系統中的結構性偏差。

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各類別未解決問題總數餅圖

關注衰老科學的人應該對一些“頂級”問題感到熟悉。這個領域仍在探討是否存在基本的、保守的衰老過程，以及這些過程如何與年齡相關的疾病相互影響。線粒體功能障礙、細胞衰老、免疫失調和基因組不穩定性顯著突出，關于衰老速度和物種長壽決定因素的問題也同樣重要。

轉化研究部分涉及生物標志物有效性的公開討論——考慮到老年治療試驗中對可靠測量的需求，這個話題變得越來越緊迫。其中一個問題是：‘我們如何測量個體的內在生物年齡，并將這些知識轉化為準確的衰老生物標志物？’另一個問題探討了干預措施應如何優先考慮臨床試驗，指出仍然限制進展的監管和證據瓶頸。

值得注意的是，這個路線圖還包含了近50年前Bernard Strehler提出的經典難題的現代化版本。作者強調，雖然許多主題依然不變——如遺傳學、比較生物學和轉錄變化——但新的優先事項，比如衰老細胞清除劑、部分重編程和大規模組學，反映了當代老年科學的工具和追求 [1]。

html 研究缺口

這篇論文直言不諱地指出了研究的不足之處。盡管越來越多的證據顯示，環境和生活方式可能以復雜的方式影響生物老化途徑，但環境和身體因素在問題中僅占2%。人類老化的多樣性同樣被忽視，這引發了關于當前模型和生物標志物在不同人群中適用性的問題 [1].

作者承認，他們的清單“仍然反映了當代科學家對老化的看法以及他們認為更重要的主題的偏見。[1]”然而，這種方法的透明性——特別是基于自然語言處理的流行分析——有助于揭示這些偏見，而不是掩蓋它們。該領域是否選擇相應地重新調整關注點還有待觀察。

更廣泛的優先事項視角

通過將這些問題放在一個互動平臺上——長壽知識應用程序，該小組旨在保持清單的動態性。用戶可以探索每個問題，查看元數據并提出解決方案。這種方法將路線圖視為基礎設施，而不是靜態的文物——為討論、合作和在該領域擴展時的調整提供支撐。

未來方向的問題

如果老齡科學確實正處于一個關鍵時刻，正如許多人所言，那么明確當前存在的不確定性是塑造其發展方向的必要步驟。這份路線圖最重要的成果可能不是具體的問題，而是大家共同認識到，進步需要共享的優先事項和共同的目標。

[1] https://link.springer.com/article/10.1007/s11357-025-01964-4