Nat Comm丨吳聰穎、胡曉青團隊等報道機械受限觸發細胞鐵死亡

體內細胞常面臨“空間危機”——腫瘤內部擁擠不堪，關節炎軟骨持續承壓。

這些“隱形擠壓”如何左右細胞命運？2025年11月28日，北京大學基礎醫學院吳聰穎團隊、澳大利亞昆士蘭大學Samantha J. Stehbens團隊及北京大學第三醫院胡曉青團隊在Nature Communications發表研究Mechanical confinement induces ferroptosis through mitochondrial dysfunction，首次揭示長期物理擠壓下細胞“擠”亡的奧秘——機械應力通過細胞核與線粒體觸發“鐵死亡”，為骨關節炎等壓力疾病治療開辟新徑。

研究團隊采用精密微加工技術，將細胞約束在3微米高的狹窄空間，模擬體內極端擁擠環境。

結果發現，細胞并未立即死亡，而是數小時后“悄然崩潰”，且死亡方式非缺氧、營養匱乏或已知凋亡途徑，而是因脂質過氧化物累積引發的“鐵死亡”。受限細胞中，脂質活性氧水平飆升，鐵死亡抑制劑可有效阻止死亡。

進一步探索發現，受限條件下，磷脂酶cPLA2從細胞質轉位至線粒體，催化產生花生四烯酸；線粒體分裂蛋白Drp1形成液滴狀聚集體，引發線粒體斷裂與mtROS積累。

去核實驗證實，細胞核是感知空間受限的關鍵——去核后，cPLA2線粒體易位、Drp1聚集體形成及線粒體斷裂均被抑制。機制研究表明，cPLA2與Drp1通路獨立卻協同誘導脂質過氧化，推動鐵死亡發生。

研究還將機制與骨關節炎關聯驗證。結果顯示，力學受限可誘導人軟骨細胞發生Drp1依賴的線粒體斷裂及cPLA2線粒體易位，最終引發鐵死亡。OA組織中，軟骨細胞內ROS與脂質ROS水平顯著升高，cPLA2出現線粒體定位，復現了體外研究的“力學–線粒體–鐵死亡”通路，證實了其臨床相關性。

該研究首次系統證實長時程力學受限可誘導鐵死亡，揭示細胞核-線粒體力學耦聯及調控機理，為理解力學受限調控細胞命運提供新見解，并為OA治療提供潛在靶點。

本文第一作者周芳博士，共同通訊作者為吳聰穎研究員、Samantha J. Stehbens教授及胡曉青教授。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-66353-z

制版人： 十一

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