功能衰老，而不是數(shù)字衰老

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新的表觀遺傳時(shí)鐘測量內(nèi)在能力，預(yù)測死亡率，并為打破監(jiān)管僵局提供潛在途徑。

盡管在衰老生物標(biāo)志物方面取得了很多進(jìn)展，但這個(gè)領(lǐng)域長期以來一直存在一個(gè)問題：我們?cè)跍y量年齡方面做得很好，但在評(píng)估人們衰老得如何卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

這個(gè)差距正是巴克老齡化研究所和法國IHU HealthAge的研究團(tuán)隊(duì)想要填補(bǔ)的。他們的新研究發(fā)表在Nature Aging上，介紹了IC時(shí)鐘——第一個(gè)不是基于時(shí)間年齡或死亡數(shù)據(jù)，而是基于功能訓(xùn)練的表觀遺傳時(shí)鐘。具體來說，它是基于內(nèi)在能力，這一概念是世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的，用來描述個(gè)體的認(rèn)知、身體、感官和心理能力的總和[2].

Longevity.Technology： 這個(gè)新的表觀遺傳時(shí)鐘代表了衰老生物標(biāo)志物的一個(gè)重要進(jìn)展——不僅僅因?yàn)樗肓艘环N新的測量方法，而是因?yàn)樗槍?duì)臨床和個(gè)人衰老軌跡中最重要的內(nèi)容：功能。IC時(shí)鐘通過預(yù)測內(nèi)在能力，量化了支撐獨(dú)立生活和生活質(zhì)量的身體和認(rèn)知能力。它提供了一個(gè)通過功能視角評(píng)估衰老的實(shí)用框架——這一框架與老年人和希望從反應(yīng)性護(hù)理轉(zhuǎn)向預(yù)防性護(hù)理的健康系統(tǒng)的優(yōu)先事項(xiàng)相一致。

在全球XPRIZE健康壽命競賽中，有一個(gè)團(tuán)隊(duì)由巴克研究所和圖盧茲大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)，他們正在使用IC時(shí)鐘來跟蹤參與者的結(jié)果，這一選擇顯示了該工具的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。競賽本身集中在基于功能的終點(diǎn)——移動(dòng)性、認(rèn)知和免疫反應(yīng)的改善——而IC時(shí)鐘提供了一個(gè)分子讀數(shù)，直接映射到這些目標(biāo)上。重要的是，它已在血液中得到驗(yàn)證，并在唾液樣本中顯示出強(qiáng)相關(guān)性，目前正在開發(fā)干血點(diǎn)測試——這一舉措可能使低成本、去中心化的部署成為可能。隨著內(nèi)在能力已被WHO認(rèn)定為可診斷的狀態(tài)，IC時(shí)鐘還為監(jiān)管和臨床應(yīng)用提供了一個(gè)可信的路徑，特別是在FDA尚未完全將衰老作為可靶向領(lǐng)域的情況下。

生物學(xué)與現(xiàn)實(shí)世界的相關(guān)性

IC Clock 是基于法國 INSPIRE-T 隊(duì)列中超過 1,000 名年齡在 20 到 102 歲之間的個(gè)體的數(shù)據(jù)開發(fā)的。IC Clock 在五個(gè)核心領(lǐng)域進(jìn)行訓(xùn)練——認(rèn)知、心理健康、活力、運(yùn)動(dòng)能力和感官功能。這些指標(biāo)共同定義了個(gè)體的內(nèi)在能力。基于 DNA 甲基化的預(yù)測模型使用彈性網(wǎng)回歸構(gòu)建，識(shí)別出 91 個(gè)與功能強(qiáng)相關(guān)的 CpG 位點(diǎn)，而不僅僅是與年齡相關(guān) [1].

“在衰老過程中維持功能對(duì)老年人來說是最重要的。功能應(yīng)該指導(dǎo)醫(yī)療，而不是單純追求讓患者沒有疾病，”資深作者、大巴克大學(xué)副教授兼生物信息學(xué)與數(shù)據(jù)科學(xué)核心主任 David Furman 博士表示。

大巴克大學(xué)副教授 David Furman

在驗(yàn)證模型時(shí)，研究人員轉(zhuǎn)向了 弗雷明漢心臟研究，這是美國一個(gè)成熟的縱向隊(duì)列。在這里，IC Clock 被證明是預(yù)測所有原因死亡率的更強(qiáng)指標(biāo)，超過了第一代和第二代表觀遺傳時(shí)鐘——包括 PhenoAge 和 GrimAge——盡管沒有使用生存數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練。IC 分?jǐn)?shù)低的人在多種與年齡相關(guān)的疾病中，比如心血管疾病、中風(fēng)和充血性心力衰竭，面臨更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，根據(jù)生存曲線，具有高 DNAm IC（即高內(nèi)在能力的表觀遺傳測量）的人平均比其他人多活了 5.5 年 [1].

功能的標(biāo)志

雖然許多生物年齡時(shí)鐘關(guān)注復(fù)合的長壽信號(hào)，但I(xiàn)C時(shí)鐘通過功能視角追蹤衰老的標(biāo)志。更高的分?jǐn)?shù)與較低的炎癥標(biāo)志物（如CRP和IL-6）的水平相關(guān)、較低的iAge以及改善的免疫特征相關(guān)——包括CD28表達(dá)的增加，這是在T細(xì)胞衰老過程中喪失的關(guān)鍵共刺激分子。相反，較低的IC分?jǐn)?shù)則與免疫耗竭的跡象以及炎癥基因表達(dá)的升高相關(guān)聯(lián)[1]。

最讓人感興趣的是，IC時(shí)鐘能夠區(qū)分與每個(gè)功能領(lǐng)域相關(guān)的生物機(jī)制。例如，活力與線粒體電子傳遞相關(guān)；心理健康與DNA損傷反應(yīng)相關(guān)；運(yùn)動(dòng)能力與Notch信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)；感官能力與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)[1]。這些關(guān)聯(lián)賦予了時(shí)鐘可解釋性和機(jī)制權(quán)重——這是在黑箱模型常常占主導(dǎo)地位的領(lǐng)域中非常寶貴的特征。

可獲取的生物學(xué)

除了概念上的優(yōu)勢，IC時(shí)鐘在實(shí)際應(yīng)用中也可能帶來好處。與那些需要訓(xùn)練有素的工作人員和面對(duì)面測試的內(nèi)在能力評(píng)估不同，IC時(shí)鐘基于來自血液或唾液的甲基化數(shù)據(jù)。早期工作表明，干血點(diǎn)版本可能很快可行——降低了進(jìn)行大規(guī)模監(jiān)測或人口級(jí)衰老研究的門檻，特別是在資源較少的環(huán)境中。

團(tuán)隊(duì)對(duì)轉(zhuǎn)化潛力的認(rèn)識(shí)也很清晰。世界衛(wèi)生組織現(xiàn)在在國際疾病分類第11版中納入了與年齡相關(guān)的內(nèi)在能力下降，為診斷提供了新的識(shí)別途徑。雖然美國食品藥品監(jiān)督管理局尚未承認(rèn)衰老是一種可治療的狀態(tài)，但這一新工具可能為我們提供了一條前進(jìn)的道路——測量一些在功能上有意義、在分子上有基礎(chǔ)且在臨床上相關(guān)的指標(biāo)。

功能性的未來？

IC時(shí)鐘在XPRIZE健康壽命競賽中的應(yīng)用——它將幫助追蹤旨在幫助50至80歲成年人恢復(fù)功能的干預(yù)措施效果，最多可恢復(fù)20年的功能——可能會(huì)加速這一過程。巴克-圖盧茲團(tuán)隊(duì)選擇的干預(yù)措施是每日酮酯補(bǔ)充和一種名為ICOPE-INTENSE的個(gè)性化生活方式方案的結(jié)合，部分評(píng)估將以時(shí)鐘作為主要結(jié)果。這是一個(gè)罕見的例子，長壽干預(yù)措施首先是通過功能來測量，生物學(xué)則是其次。

該領(lǐng)域一直在等待一種將衰老的感受與實(shí)驗(yàn)室中的表現(xiàn)聯(lián)系起來的方法。基于能力而非時(shí)間的時(shí)鐘，可能正是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的一種方式。

[1] https://www.nature.com/articles/s43587-025-00883-5
[2] https://www.who.int/publications/i/item/WHO-FWC-ALC-18-1