Cell重磅：鐵死亡進(jìn)入全新領(lǐng)域——鐵死亡導(dǎo)致人類大腦神經(jīng)元丟失，為癡呆癥治療打開新思路

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

多細(xì)胞生物在發(fā)育過程中，存在著多種預(yù)定的、受到精確控制的細(xì)胞程序性死亡，例如細(xì)胞凋亡（Apoptosis）、程序性壞死（Necroptosis）、細(xì)胞焦亡（Pyroptosis），以及鐵死亡（Ferroptosis）等。

其中，鐵死亡（Ferroptosis）是于 2012 年發(fā)現(xiàn)的一種鐵依賴性的新型細(xì)胞程序性死亡方式，由過度堆積的過氧化脂質(zhì)誘導(dǎo)發(fā)生，其形態(tài)特征，作用方式以及分子機(jī)制與其他程序性死亡方式截然不同。與此同時(shí)，細(xì)胞中也有多個(gè)對抗鐵死亡的途徑（尤其是癌細(xì)胞）——例如GPX4所介導(dǎo)的通過谷胱甘肽（GSH）特異性催化過氧化脂質(zhì)來抑制鐵死亡。

實(shí)際上，在“鐵死亡”這一術(shù)語被提出之前，德國亥姆霍茲慕尼黑研究中心MarcusConrad教授團(tuán)隊(duì)就已揭示了GPX4通過阻止細(xì)胞和小鼠中無限制的磷脂過氧化，調(diào)控一種新的非凋亡細(xì)胞死亡類型。

2025 年 12 月 4 日，MarcusConrad教授團(tuán)隊(duì)在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell發(fā)表了題為：A fin-loop-like structure in GPX4 underlies neuroprotection from ferroptosis 的研究論文。

該研究探索了一種極其罕見的人類早發(fā)性神經(jīng)退行性疾病——塞達(dá)加蒂安型脊柱干骺端發(fā)育不良（SSMD）中的GPX4基因突變，發(fā)現(xiàn)GPX4 抑制鐵死亡的關(guān)鍵不僅在于其“酶活性”，更在于其“在細(xì)胞膜上的正確定位”。其致病突變GPX4R152H 會(huì)破壞這種膜定位，即使酶本身仍有活性，也無法發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，從而誘發(fā)神經(jīng)元鐵死亡，引發(fā)嚴(yán)重的早發(fā)性神經(jīng)退行性病變。

這項(xiàng)研究從一個(gè)罕見疾病入手， 首次提供了分子證據(jù)，表明鐵死亡可直接驅(qū)動(dòng)人類大腦中的神經(jīng)退行性病變，并進(jìn)一步揭示了一個(gè)普適性的重要生物學(xué)機(jī)制， 確立了鐵死亡是神經(jīng)退行性病變的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，將靶向鐵死亡推到了神經(jīng)退行性疾病治療的舞臺中央。

神經(jīng)退行性疾病（例如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病等）是一組多樣化的病癥，其特點(diǎn)是認(rèn)知能力下降、運(yùn)動(dòng)障礙，在很多情況下會(huì)甚至?xí)?dǎo)致過早死亡，神經(jīng)元的逐漸丟失是這些疾病的一個(gè)反復(fù)出現(xiàn)的顯著特征。

近年來，我們在識別神經(jīng)退行性疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)和病理標(biāo)志物方面取得了許多進(jìn)展，但對于神經(jīng)元是如何走向死亡的仍缺乏深入的、機(jī)制性的理解，尤其是關(guān)于神經(jīng)元死亡的上游通路，這也成為了開發(fā)神經(jīng)退行性疾病有效療法的主要障礙。

谷胱甘肽過氧化物酶-4（GPX4），是一類含有?硒元素?的硒酶，在人體內(nèi)主要參與?抗氧化、代謝調(diào)節(jié)等重要作用。如今，GPX4 被公認(rèn)為是鐵死亡的核心調(diào)控因子，保護(hù)細(xì)胞免受鐵死亡。

GPX4 的致病基因突變，與塞達(dá)加蒂安型脊柱干骺端發(fā)育不良（SSMD）有關(guān)，這是一種極其罕見的常染色體隱性遺傳疾病，自 1980 年首次有臨床病例報(bào)告以來，全世界至今僅有少數(shù)幾例病例被報(bào)道，所有病例均指向了 GPX4 基因突變?；純罕憩F(xiàn)出脊椎和長骨生長區(qū)域的嚴(yán)重骨骼畸形，以及嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)異常，導(dǎo)致患兒通常在嬰兒早期死亡。

鐵死亡是由細(xì)胞膜上的磷脂發(fā)生過氧化反應(yīng)驅(qū)動(dòng)的，而 GPX4 被公認(rèn)為是鐵死亡的“守護(hù)者”，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，其保護(hù)作用主要依賴于它的酶活性，即清除脂質(zhì)過氧化物的能力。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)研究聚焦于導(dǎo)致人類早發(fā)性神經(jīng)退行性疾病SSMD的 GPX4 基因突變——GPX4R152H。GPX4 中的一個(gè)鰭環(huán)樣（fin-loop-like）結(jié)構(gòu)將其錨定在細(xì)胞膜上，這個(gè)鰭環(huán)樣結(jié)構(gòu)會(huì)嵌入細(xì)胞膜中，GPX4 沿著細(xì)胞表面滑動(dòng)，從而迅速地清除脂質(zhì)過氧化物。而 GPX4R152H 突變使鰭環(huán)樣結(jié)構(gòu)塌陷，雖不顯著影響 GPX4 的酶活性，但會(huì)破壞 GPX4 錨定在細(xì)胞膜上的能力。GPX4 必須物理上靠近它要保護(hù)的細(xì)胞膜（即發(fā)生脂質(zhì)過氧化的現(xiàn)場），其保護(hù)功能才能有效發(fā)揮，僅僅有酶活性是不夠的。

在小鼠中，敲除 Gpx4 基因或特異性表達(dá)人類 GPX4R152H 突變基因，都成功引發(fā)了大腦皮層和小腦的神經(jīng)元死亡和神經(jīng)炎癥，模擬了人類SSMD疾病的病理過程。

利用人類 SSMD 患者來源的 iPSC 培育出皮質(zhì)神經(jīng)元和更復(fù)雜的前腦類器官，這些細(xì)胞同樣表現(xiàn)出對鐵死亡的易感性升高。更重要的是，鐵死亡抑制劑可以有效保護(hù)這些細(xì)胞，證明了鐵死亡是直接的死亡原因，并提示了治療潛力。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ痛竽X中哪些蛋白質(zhì)的豐度發(fā)生了變化，結(jié)果觀察到一種與阿爾茨海默病患者中極為相似的模式——許多在阿爾茨海默病中表達(dá)上調(diào)或下調(diào)的蛋白質(zhì)，在 GPX4 功能缺失的小鼠大腦中也同樣出現(xiàn)了表達(dá)失調(diào)。這表明，鐵死亡可能不僅在 SSMD 這種罕見的早發(fā)性神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮作用，很可能還在阿爾茨海默病等更常見的癡呆癥中發(fā)揮作用。

這些發(fā)現(xiàn)凸顯了 GPX4 的正確膜定位的必要性，確立了鐵死亡是神經(jīng)退行性病變（包括阿爾茨海默病）的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，并為將靶向鐵死亡作為神經(jīng)退行性疾病的治療策略提供了理論依據(jù)。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• GPX4 中鰭環(huán)樣（fin-loop-like）結(jié)構(gòu)將其錨定在細(xì)胞膜上以阻止鐵死亡；

• GPX4R152H 突變使鰭環(huán)樣結(jié)構(gòu)塌陷，損害其神經(jīng)元保護(hù)功能；

• 患者來源的神經(jīng)元和類器官表現(xiàn)出鐵死亡驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)退行；

• 小鼠模型證實(shí)，GPX4 功能缺失與阿爾茨海默病樣特征有關(guān)。

總的來說，這項(xiàng)研究深化了對 GPX4 作用機(jī)制的理解，明確了其“膜定位”與“酶活性”同等重要；確立了鐵死亡在神經(jīng)退行性疾病中的核心驅(qū)動(dòng)地位，通過從基因突變到動(dòng)物模型、再到人類細(xì)胞模型的完整證據(jù)鏈，證明了鐵死亡足以導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。這項(xiàng)研究還揭示了抑制鐵死亡具有神經(jīng)保護(hù)作用，為開發(fā)針對阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的療法提供了強(qiáng)有力的理論依據(jù)和新方向。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01310-8