Nature︱“釜底抽薪”，抗孕激素療法或可預(yù)防乳腺癌

撰文 |咸姐

乳腺癌是全球女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因，尤其在絕經(jīng)前女性中，激素波動(dòng)對(duì)乳腺組織的影響尤為顯著。長(zhǎng)期以來(lái)，孕激素被認(rèn)為在乳腺上皮細(xì)胞的增殖和癌變過(guò)程中扮演關(guān)鍵角色。在月經(jīng)周期的黃體期，孕激素水平升高會(huì)通過(guò)旁分泌信號(hào)機(jī)制，刺激乳腺管腔前體細(xì)胞的增殖，而這類細(xì)胞被認(rèn)為是三陰性乳腺癌等侵襲性亞型的起源細(xì)胞。此外，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，使用含孕激素的避孕藥或激素替代療法會(huì)增加乳腺癌發(fā)病率，而動(dòng)物模型研究也表明，抑制孕激素受體或其下游通路能顯著降低乳腺腫瘤的發(fā)生【1,2】。然而，將這一認(rèn)知轉(zhuǎn)化為有效的人類預(yù)防策略仍面臨挑戰(zhàn)，尤其是在缺乏能夠準(zhǔn)確反映風(fēng)險(xiǎn)降低的臨床替代指標(biāo)的情況下。乳腺密度作為最強(qiáng)的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)因素之一，其變化與組織內(nèi)膠原蛋白排列、基質(zhì)硬度以及上皮-基質(zhì)相互作用密切相關(guān)【3】，這提示我們，孕激素可能不僅直接影響上皮細(xì)胞，還通過(guò)改變?nèi)橄傥h(huán)境的結(jié)構(gòu)與力學(xué)特性來(lái)促進(jìn)癌變。

近日，來(lái)自英國(guó)曼徹斯特大學(xué)的Sacha J. Howell團(tuán)隊(duì)在Nature上在線發(fā)表題為Anti-progestin therapy targets hallmarks of breast cancer risk的文章，設(shè)計(jì)了一項(xiàng)名為BC-APPS1的早期臨床試驗(yàn)，評(píng)估12周抗孕激素藥物烏利司他醋酸酯（UA）對(duì)24名乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)絕經(jīng)前女性的預(yù)防效果。通過(guò)治療前后配對(duì)乳腺活檢組織的多組學(xué)分析，并結(jié)合乳腺密度等臨床指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)UA可顯著改變?nèi)橄俳M織構(gòu)成。研究揭示了細(xì)胞外基質(zhì)與乳腺上皮祖細(xì)胞比例受激素依賴性基質(zhì)觸發(fā)因素調(diào)控的關(guān)鍵機(jī)制，證實(shí)抗孕激素能夠重塑乳腺祖細(xì)胞微環(huán)境并降低乳腺密度。結(jié)果表明，靶向孕激素受體信號(hào)通路有望成為預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)絕經(jīng)前女性侵襲性乳腺癌的有效策略，為乳腺癌化學(xué)預(yù)防提供了新的分子靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物。

本研究設(shè)計(jì)的BC-APPS1臨床試驗(yàn)，在2016年3月至2019年3月期間，共招募了32名因家族史導(dǎo)致乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加的絕經(jīng)前女性。經(jīng)過(guò)篩選，有26名符合條件的參與者接受了UA治療，其中24人完成了基線及治療12周后的配對(duì)真空輔助活檢，并被納入最終的分子反應(yīng)分析。研究結(jié)論顯示，參與者的中位年齡為39歲，中位剩余終生乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)為25.5%，且UA治療總體耐受性良好，未發(fā)生3級(jí)或4級(jí)不良事件，這為后續(xù)分析奠定了有效且安全的臨床基礎(chǔ)。

通過(guò)多維度實(shí)驗(yàn)評(píng)估抗孕激素對(duì)管腔前體細(xì)胞的抑制作用，研究人員發(fā)現(xiàn)，UA治療不僅顯著降低了上皮細(xì)胞的整體增殖率，還特異性地減少了管腔前體細(xì)胞的比例、其增殖能力以及形成克隆和乳腺球的功能活性。鑒于管腔前體細(xì)胞被認(rèn)為是基底樣（三陰性）乳腺癌的推定起源細(xì)胞，清除這一乳腺癌前體細(xì)胞池對(duì)于靶向性乳腺癌預(yù)防具有重要意義。

研究人員通過(guò)批量組織RNA測(cè)序和六對(duì)樣本的單細(xì)胞RNA測(cè)序分析，并結(jié)合CellChat細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)建模及NicheNet配體-靶標(biāo)分析等方法，深入探究了抗孕激素治療的轉(zhuǎn)錄組學(xué)影響。研究結(jié)果顯示，管腔激素感應(yīng)（LHS）細(xì)胞是治療反應(yīng)最顯著的細(xì)胞群，其分泌的孕激素配體發(fā)生顯著改變。UA治療顯著削弱了基底細(xì)胞和成纖維細(xì)胞作為膠原蛋白信號(hào)來(lái)源的作用，并降低了所有細(xì)胞對(duì)膠原信號(hào)的接收，其中WNT5A等LHS來(lái)源的配體是下調(diào)人類成纖維細(xì)胞和基底細(xì)胞中COL6A3等關(guān)鍵膠原基因表達(dá)的主要候選因子，并可能由此塑造基質(zhì)組景觀。總之，這些結(jié)果揭示了顯著的細(xì)胞間通訊網(wǎng)絡(luò)改變，其特征是成纖維細(xì)胞和基底細(xì)胞的基質(zhì)組成分發(fā)生重大變化，這很可能是由LHS細(xì)胞分泌的配體減少所介導(dǎo)的——這是乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加女性在接受12周抗孕激素治療后產(chǎn)生的效應(yīng)。

隨后，研究人員綜合運(yùn)用激光捕獲顯微切割蛋白質(zhì)組學(xué)、成像質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)以及單細(xì)胞鄰域分析等方法，深入探究了抗孕激素治療對(duì)乳腺基質(zhì)的影響。研究結(jié)果表明，UA治療引發(fā)了顯著的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑，其中膠原蛋白VI是下調(diào)最顯著的蛋白之一，且多種與ECM組織和膠原形成相關(guān)的通路均被抑制。空間分析進(jìn)一步揭示，高表達(dá)SOX9的腔前體細(xì)胞（LASP）在治療前后均特異性地定位于膠原蛋白VI和纖連蛋白富集的微環(huán)境區(qū)域。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)，基質(zhì)重塑是抗孕激素治療在乳腺組織中引發(fā)的早期關(guān)鍵事件，并揭示了管腔前體細(xì)胞巢與特定基質(zhì)成分之間的緊密空間聯(lián)系。

與此同時(shí)，研究人員通過(guò)將高風(fēng)險(xiǎn)女性的乳腺微結(jié)構(gòu)在軟硬不同的膠原模擬水凝膠中進(jìn)行3D培養(yǎng)，并結(jié)合原子力顯微鏡測(cè)量組織剛度、天狼星紅染色評(píng)估膠原排列以及分析臨床MRI纖維腺體體積（FGV）等方法進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)堅(jiān)硬的微環(huán)境會(huì)上調(diào)孕激素靶基因并增強(qiáng)管腔前體細(xì)胞的活性，而抗孕激素治療不僅能阻斷這種硬度驅(qū)動(dòng)的異常激活，還在臨床樣本中實(shí)際降低了乳腺組織的膠原纖維排列有序性、機(jī)械硬度和影像學(xué)FGV。這些結(jié)果確立了基質(zhì)硬度、孕激素信號(hào)與管腔前體細(xì)胞活性之間的正反饋循環(huán)（圖1），并證明抗孕激素療法能夠通過(guò)逆轉(zhuǎn)這一惡性循環(huán)來(lái)發(fā)揮預(yù)防作用。

圖1

綜上所述，本研究提供的證據(jù)表明，抑制孕激素信號(hào)通路能夠改變?nèi)橄侔╋L(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵特征。孕激素通過(guò)旁分泌作用影響腔前體/LASP細(xì)胞群——這一最易發(fā)生致癌轉(zhuǎn)化的靶細(xì)胞——從而促進(jìn)乳腺癌發(fā)展。BC-APPS1試驗(yàn)證實(shí)，抗孕激素治療對(duì)乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)女性具有短期安全性和有效性。UA可降低FGV和上皮細(xì)胞密度，同時(shí)減少腔前體/LASP細(xì)胞群的比例、增殖能力及其活性。這項(xiàng)工作的成果提示，MRI檢測(cè)的FGV（以及可能的乳腺密度）有望成為抗孕激素治療反應(yīng)的早期生物標(biāo)志物，并表明乳腺密度較高的女性可能從腔前體/LASP細(xì)胞活性降低中獲得更大益處。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09684-7

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Joshi, P. A. et al. Progesterone induces adult mammary stem cell expansion.Nature465, 803–807 (2010).

2. Morch, L. S. et al. Contemporary hormonal contraception and the risk of breast cancer.N. Engl. J. Med.377, 2228–2239 (2017).

3. Burton, A. et al. Mammographic density and ageing: a collaborative pooled analysis of cross-sectional data from 22 countries worldwide.PLoS Med. 14, e1002335 (2017).

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