PNAS |?劉峰團隊揭示ACE2通過抑制Nlrp3介導的細胞焦亡保護胚胎造血干祖細胞的產生

在脊椎動物胚胎發育過程中，造血干祖細胞（ Hematopoietic Stem and Progenitor Cells,HSPCs）起源于主動脈區域中的生血內皮（ Hemogenic Endothelium, HE ），通過內皮-造血轉化（ Endothelial-to-Hematopoietic Transition,EHT）過程生成【1】。這一過程的順利進行依賴于精細調控的炎癥信號：適度的炎癥有助于 HSPC 的生成，而過度的炎癥則會導致造血缺陷【2, 3】。然而，內皮細胞如何主動抑制過度炎癥以維持造血微環境的穩定，尚不明確。

2025 年 1 2 月 5 日 ，劉峰團隊 在 PNAS 上發表題為

Ace2 safeguards embryonic hematopoietic stem and progenitor cell production by restraining Nlrp3-mediated pyroptosis

研究人員首先在斑馬魚和小鼠模型中系統分析了 ace2 的表達與功能。結果顯示， ace2 在內皮細胞中高表達，尤其在主動脈腹壁區域富集。通過基因敲降和基因敲除實驗，發現 Ace2 缺失會導致 HSPC 數量顯著減少，并伴隨生血內皮標志物（如 runx1 、 gata2b 等）表達下降，表明其影響 HE 和 HSPC 的 特化。

機制研究表明， Ace2 缺失會引起內皮細胞中 NLRP3 信號通路的異常激活，進而觸發 Caspase-1 依賴的細胞焦亡【4】。轉錄組分析和蛋白檢測均顯示， Ace2 缺陷的細胞內 NLRP3 、 cleaved Caspase-1 和 IL-1β 等焦亡相關分子顯著上升。通過藥物抑制 NLRP3 （ MCC950 或 UK5099 ）或 Caspase-1 （ Z-VAD-FMK 或 Belnacasan ），均可有效恢復 Ace2 缺陷胚胎中的 HSPC 數量，證實該通路在 Ace2 調控造血中的 重要 地位。

作為腎素 - 血管緊張素系統（ RAS ）的關鍵酶， Ace2 可將促炎性的 Angiotensin II 轉化為抗炎性的 Angiotensin-(1-7)【5】。研究人員發現，外源性補充 Ang-(1-7) 可顯著抑制 NLRP3 活化 ， 降低炎癥因子表達，并成功挽救 Ace2 缺陷引起的造血 缺陷 表型 。由此 說明 ， Ace2 通過其酶活產物 Ang-(1-7) 發揮抗炎與造血保護作用。

此外，研究團隊在小鼠胚胎 AGM 區進行的體外功能實驗 證明 Ace2 敲低顯著損害內皮 - 造血轉化過程和 CD45? 造血細胞的生成， 驗證了 Ace2 在哺乳動物造血過程中的保守性。

該研究首次揭示了Ace2在胚胎期造血過程中的關鍵作用（圖1），闡明“ACE2/Ang-(1-7)–NLRP3–焦亡”信號軸通過維持血管內皮微環境穩定，保障HSPC正常發育。該工作不僅有助于深入理解炎癥信號對造血過程的調控，也為炎癥相關的血液疾病及干細胞再生醫學提供了潛在的治療靶點。

圖 1. Ace2 調控造血干祖細胞產生 的模式圖

劉峰研究員為通訊作者 ， 實驗室 博士 畢業 生 夏均 、 山東大學生命科學學院 碩士研究生申凌雪 、 中科院動物所博士 研究生 劉怡寧 為該論文的共同第一作者 ； 中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）王璐研究員 也做出重要貢獻。 感謝 南方科技大學溫子龍 教授 和中國科學院 神經科學研究所 杜久林研究員 在實驗材料方面的幫助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.251564112

制版人： 十一

參考文獻

[1] J. Y. Bertrand et al. , Haematopoietic stem cells derive directly from aortic endothelium during development.Nature464 , 108-111 (2010).

[2] Q. He et al. , Inflammatory signaling regulates hematopoietic stem and progenitor cell emergence in vertebrates.Blood125 , 1098-1106 (2015).

[3] R. Bogeska et al. , Inflammatory exposure drives long-lived impairment of hematopoietic stem cell self-renewal activity and accelerated aging.Cell Stem Cell29 , 1273-1284 e1278 (2022).

[4] P. Yu et al. , Pyroptosis: mechanisms and diseases.Signal Transduct Target Ther6 , 128 (2021).

[5] R. A. Santos et al. , Angiotensin-(1-7) is an endogenous ligand for the G protein-coupled receptor Mas.Proc Natl Acad Sci U S A100 , 8258-8263 (2003).

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