通用流感疫苗要來了？核酸疫苗的廣譜防護革命

摘要：每年流感季，我們總能聽到 “疫苗保護率不足”“病毒又變異了” 的消息。季節性流感疫苗雖能提供一定防護，但面對善變的流感病毒，常常顯得力不從心。而核酸疫苗的出現，讓 “一針防所有流感” 的夢想有了實現的可能。本文將從流感的危害與現有疫苗的短板說起，拆解 DNA 疫苗和 mRNA 疫苗的工作原理，盤點最新研發進展，帶大家看清這款 “通用疫苗” 的潛力與挑戰。

一、流感不只是 “重感冒”，現有疫苗的防護漏洞有多明顯？

提起流感，很多人覺得只是 “比感冒嚴重一點”，但它的殺傷力遠超想象。根據世界衛生組織數據，全球每年因季節性流感感染的人數高達 300-500 萬，死亡人數在 29 萬 - 65 萬之間。更可怕的是那些跨物種傳播的禽流感病毒，比如死亡率約 50% 的 H5N1、40% 的 H7N9，一旦突破人際傳播屏障，就可能引發全球性大流行。

目前我們接種的季節性流感疫苗，主要分為滅活疫苗、重組疫苗和減毒活疫苗三類，核心是針對病毒表面的血凝素（HA）和神經氨酸酶（NA）這兩種蛋白。但問題恰恰出在這兩種蛋白上 —— 流感病毒的 “變臉” 能力極強，這兩種表面蛋白的變異速度非常快，導致去年的疫苗對今年的流行毒株可能完全失效。數據顯示，現有流感疫苗的保護效力通常不足 60%。

更讓人頭疼的是，現有疫苗還有不少先天缺陷：滅活疫苗和重組疫苗對老年人、免疫力低下人群的保護效果很差；減毒活疫苗雖然免疫效果持久，但存在毒力逆轉的安全風險，不敢大范圍推廣；而依賴雞胚生產的疫苗，還可能因為病毒在雞胚中發生變異，導致疫苗抗原與實際流行病毒 “對不上號”。再加上疫苗生產需要時間，往往 WHO 預測的流行毒株和最終投產的疫苗之間存在時間差，進一步影響防護效果。

面對這些漏洞，科學家們一直在尋找更靠譜的解決方案，而核酸疫苗就是最被寄予厚望的方向。

二、核酸疫苗：不靠 “死病毒”，靠基因片段激發免疫

很多人對疫苗的印象還停留在 “注入弱化或滅活的病毒”，但核酸疫苗完全不同 —— 它根本不含病毒本身，而是直接使用病毒的基因片段（DNA 或 RNA）來激發免疫反應。你可以把它理解成給免疫系統送了一份 “病毒通緝令”，讓身體提前學會識別和對抗病毒。

核酸疫苗主要分為兩類：DNA 疫苗和 mRNA 疫苗，它們的工作原理類似，但 “操作流程” 略有不同，具體可以看下面的示意圖：

從圖中能清晰看到，兩種疫苗的核心流程的是：

1.封裝好的 DNA 或 mRNA 進入人體細胞后，會從內體中釋放出來；

2.mRNA 直接在細胞質中作為模板，指導細胞合成病毒抗原蛋白；DNA 則需要先進入細胞核，轉錄成 mRNA 后再進行翻譯；

3.合成的抗原蛋白會被分解成小片段，通過主要組織相容性復合體（MHC I 或 II）展示在細胞表面；

4.免疫系統的 B 細胞和 T 細胞識別到這些 “敵人信號” 后，會啟動防御：B 細胞分化成漿細胞，產生針對性抗體（體液免疫）；T 細胞則會直接消滅被感染的細胞（細胞免疫），同時產生記憶細胞，為下次感染做好準備。

更厲害的是，DNA 和 mRNA 本身還能激活先天免疫，相當于自帶 “佐劑”，能讓免疫反應更強烈、更持久。這種 “體液免疫 + 細胞免疫” 雙管齊下的模式，正是核酸疫苗能實現廣譜防護的關鍵。

三、DNA 疫苗：穩定可靠的 “潛力股”，專攻保守抗原

在核酸疫苗家族中，DNA 疫苗是較早被研發的成員。它的核心優勢是穩定、易生產、成本低，而且不會像減毒活疫苗那樣有病毒復活的風險。

DNA 疫苗的研發思路很明確：既然病毒表面蛋白容易變異，那就瞄準病毒內部那些 “不變的部分”—— 也就是保守抗原。比如流感病毒的 M2 蛋白胞外域（M2e）、血凝素莖部（HA2）、核蛋白（NP）等，這些蛋白在不同流感毒株中差異很小，針對它們研發的疫苗，理論上能應對多種流感病毒。

科學家們已經做了很多嘗試：將編碼 M2e、HA2、NP 等保守抗原的基因插入質粒中，制成 DNA 疫苗。在小鼠實驗中，這種疫苗能同時激發體液免疫和細胞免疫，對同源和異源流感病毒都能提供保護。比如優化后的 M2e DNA 疫苗，給小鼠接種后，不僅產生了大量抗體，在病毒攻擊實驗中，小鼠的存活率也大幅提高。

不過 DNA 疫苗也有短板：它的免疫原性相對較弱，在大型動物和人體中的效果不如小鼠明顯；而且 DNA 需要進入細胞核才能發揮作用，存在極微小的整合到宿主基因組的風險。但科學家們正在通過修改 DNA 序列、添加免疫刺激分子等方式解決這些問題，讓它的潛力充分釋放。

四、mRNA 疫苗：后起之秀爆發力強，已實現 “全亞型覆蓋”

如果說 DNA 疫苗是 “穩扎穩打”，那 mRNA 疫苗就是核酸疫苗中的 “后起之秀”，憑借新冠疫苗的成功一戰成名，在流感疫苗研發中也展現出驚人實力。

mRNA 疫苗的最大優勢是 “快” 和 “強”：不需要進入細胞核，直接在細胞質中翻譯抗原，免疫反應啟動更快、更強；生產過程不需要依賴雞胚，只要知道病毒基因序列，幾周內就能完成疫苗設計和生產，完美解決了季節性疫苗 “預測滯后” 的問題。

目前 mRNA 流感疫苗的研發主要有兩個方向：一是 “多價疫苗”，把多種流感毒株的抗原基因打包進疫苗；二是 “保守抗原疫苗”，瞄準 HA2、M2e、NP 等不變的蛋白。

表1. 已發表的通用型流感 mRNA 疫苗

其中最讓人振奮的進展，是 2022 年發表在《科學》雜志上的一項研究 —— 科學家們研發出了一種覆蓋所有已知流感亞型的多價 mRNA 疫苗。給小鼠和雪貂接種后，不僅激發了針對 20 種血凝素抗原的抗體，而且這些抗體能維持 4 個月之久，對匹配和不匹配的流感毒株都能提供保護。

還有研究團隊研發的 M2e-LAH-NP mRNA 疫苗，整合了三種保守抗原，在小鼠實驗中成功誘導出抗體依賴的細胞毒性反應和跨反應性 CD8+ T 細胞反應，對 H1N1、H3N2、H9N2 等多種流感病毒都能提供廣譜防護。

目前，部分 mRNA 流感疫苗已經進入臨床試驗階段。比如一款四價 mRNA 疫苗（mRNA-1010）的 1/2 期臨床試驗顯示，它能激發強烈的體液免疫反應，安全性良好，為后續研發打下了堅實基礎。

五、通用流感疫苗離我們還有多遠？機遇與挑戰并存

看到這么多積極的研發進展，很多人會問：“通用流感疫苗什么時候能用上？” 客觀來說，我們已經看到了曙光，但還需要攻克一些技術難題。

對 DNA 疫苗而言，核心是提升免疫原性，讓它在人體中也能達到動物實驗中的保護效果，同時徹底消除基因組整合的風險。對 mRNA 疫苗來說，雖然效果驚人，但作為新技術，還有不少需要完善的地方：比如如何進一步優化脂質納米顆粒（LNP）遞送系統，讓疫苗更穩定、靶向性更強；如何降低接種后的局部反應風險；如何建立完善的監管體系，消除公眾的接種顧慮。

不過好消息是，新冠疫苗的成功已經為 mRNA 技術積累了大量經驗，加速了流感 mRNA 疫苗的研發進程。而且無論是 DNA 還是 mRNA 疫苗，都具備 “一次研發、廣譜防護” 的特點，一旦成功，就能徹底改變 “每年接種、效果不確定” 的流感防控現狀，甚至能應對未來可能出現的流感大流行。

結語

從每年猜測流行毒株的季節性疫苗，到瞄準保守抗原的核酸疫苗，人類與流感病毒的博弈正在進入新階段。核酸疫苗憑借獨特的工作機制，實現了 “體液免疫 + 細胞免疫” 的雙重防護，既解決了現有疫苗的變異難題，又具備快速生產、廣譜覆蓋的優勢。

雖然目前通用流感疫苗還未正式獲批，但實驗室里的積極數據、臨床試驗的穩步推進，都在告訴我們：“一針防所有流感” 不再是遙不可及的夢想。相信在科學家們的努力下，不久的將來，這款疫苗會走進我們的生活，讓流感季不再成為全民的 “健康考驗”。讓我們一起期待這場流感防控的革命，見證核酸疫苗帶來的健康守護！

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