單抗藥配方研發(fā)：平臺化還是定制化？揭秘藥企的關(guān)鍵抉擇

摘要：單克隆抗體（mAb）作為生物藥的 “明星選手”，已拯救無數(shù)患者，但它的配方研發(fā)卻藏著一個(gè)關(guān)鍵難題：是沿用成熟的 “平臺配方” 快速推進(jìn)臨床，還是為每個(gè)藥物定制專屬配方？本文從藥企研發(fā)實(shí)際出發(fā)，用通俗語言拆解平臺配方的優(yōu)勢與風(fēng)險(xiǎn)，詳解制劑可行性評估、處方前篩選、穩(wěn)定性研究三大核心環(huán)節(jié)，結(jié)合真實(shí)數(shù)據(jù)圖表，帶你看清單抗配方研發(fā)的底層邏輯—— 不是非此即彼的選擇，而是基于科學(xué)評估的風(fēng)險(xiǎn)管控藝術(shù)。

一、開篇：單抗藥配方研發(fā)的 “速度與穩(wěn)定” 之爭

如果你關(guān)注生物藥領(lǐng)域，一定聽過 “單抗藥” 這個(gè)詞。從治療癌癥的 PD-1 抑制劑到對抗自身免疫病的靶向藥，單克隆抗體憑借精準(zhǔn)的療效，成為近三十年最成功的生物治療 modality 之一。但很多人不知道，一款單抗藥從實(shí)驗(yàn)室走到患者手中，配方研發(fā)是決定其成敗的關(guān)鍵一步。

單抗藥的本質(zhì)是蛋白質(zhì)，而蛋白質(zhì)天生 “嬌貴”—— 溫度變化、pH 波動(dòng)、運(yùn)輸震蕩都可能讓它變性、聚集，不僅失效還可能引發(fā)免疫反應(yīng)。因此，配方研發(fā)的核心目標(biāo)，就是找到能讓單抗在生產(chǎn)、儲(chǔ)存、使用全鏈條保持穩(wěn)定的 “最佳環(huán)境”，包括緩沖液類型、pH 值、輔料搭配等。

傳統(tǒng)研發(fā)模式是 “從零開始”：對每個(gè)新單抗，逐一測試上百種配方組合，耗時(shí)耗力，往往會(huì)拖慢臨床推進(jìn)速度。于是，“平臺配方” 應(yīng)運(yùn)而生 —— 既然大多數(shù)單抗結(jié)構(gòu)相似（僅抗原結(jié)合區(qū)不同），能不能把已上市藥物的成熟配方直接套用？

數(shù)據(jù)顯示，目前全球上市的單抗藥中，超過一半都用了組氨酸緩沖液（pH 5-6.5），搭配聚山梨酯 80/20、氯化鈉或蔗糖等輔料（圖 1）。這種平臺化思路能大幅縮短研發(fā)周期，讓新藥更快進(jìn)入臨床試驗(yàn)，這對急需新療法的患者來說至關(guān)重要。但問題來了：平臺配方真的適用于所有單抗嗎？

二、平臺配方的 “甜蜜誘惑” 與 “隱藏風(fēng)險(xiǎn)”

1. 為啥藥企偏愛平臺配方？

平臺配方的核心優(yōu)勢就是 “高效”。生物藥研發(fā)燒錢如燒紙，多耽誤一天就可能損失數(shù)百萬。平臺配方能跳過繁瑣的初始篩選，直接復(fù)用已驗(yàn)證的配方體系，讓新藥快速進(jìn)入 Ⅰ 期臨床，這對企業(yè)來說是巨大的吸引力。

更重要的是，平臺配方經(jīng)過了市場驗(yàn)證，安全性和穩(wěn)定性有跡可循。比如組氨酸緩沖液之所以成為主流，是因?yàn)樗茉谏?pH 范圍內(nèi)維持穩(wěn)定，且對人體無毒副作用。沿用這類成熟體系，能降低研發(fā)失敗的概率，也更容易通過監(jiān)管審批。

2. 不能忽視的三大風(fēng)險(xiǎn)

但平臺配方絕非 “萬能鑰匙”，盲目套用可能踩坑：

第一，穩(wěn)定性不足。有些單抗雖然結(jié)構(gòu)相似，但關(guān)鍵生物物理性質(zhì)差異很大，平臺配方可能無法提供足夠保護(hù)。比如用于皮下注射的高濃度單抗（>150mg/ml），平臺配方可能導(dǎo)致藥物聚集、粘度升高，甚至出現(xiàn)渾濁（圖 1A）；而有些單抗對 pH 敏感，平臺固定的 pH 值可能加速其降解。

第二，后期研發(fā) “埋雷”。前期省下來的配方篩選工作，可能在后期加倍償還。比如 Ⅰ 期臨床用了低濃度平臺配方，到 Ⅲ 期需要改成高濃度皮下注射劑型時(shí)，發(fā)現(xiàn)原配方完全不適用，只能重新啟動(dòng)配方研發(fā)，反而導(dǎo)致更大的 delays 和成本增加。

第三，缺乏對藥物特性的認(rèn)知。只靠平臺配方，研發(fā)人員無法了解單抗對 pH、輔料的敏感程度，一旦生產(chǎn)或儲(chǔ)存中出現(xiàn)意外（比如溫度超標(biāo)、輔料降解），很難快速排查問題。

三、關(guān)鍵決策點(diǎn)：制劑可行性評估如何“排雷”

既然平臺配方有風(fēng)險(xiǎn)，定制化又太耗時(shí)，藥企該如何抉擇？答案就在 “制劑可行性評估”—— 這是連接藥物發(fā)現(xiàn)和配方研發(fā)的 “橋梁”，能幫研發(fā)人員提前判斷：這個(gè)單抗到底適不適合用平臺配方？

1. 什么是制劑可行性評估？

簡單說，制劑可行性評估就是在藥物發(fā)現(xiàn)后期（候選分子縮減到 20 個(gè)以內(nèi)時(shí)），對單抗的 “物理化學(xué)穩(wěn)定性” 進(jìn)行全面體檢，判斷它是否容易被制成穩(wěn)定的藥物產(chǎn)品。和寬泛的 “成藥性評估” 不同，它更聚焦于配方相關(guān)的特性，比如膠體穩(wěn)定性、構(gòu)象穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性等。

這個(gè)評估就像給單抗做 “性格測試”：有的單抗 “適應(yīng)性強(qiáng)”，在平臺配方里就能穩(wěn)定存在；有的 “脾氣古怪”，對 pH 或離子強(qiáng)度非常敏感，必須定制配方才能安分（圖 2）。

2. 核心評估指標(biāo)：看懂單抗的 “穩(wěn)定密碼”

制劑可行性評估有一套成熟的 “體檢項(xiàng)目”，每個(gè)指標(biāo)都在訴說單抗的穩(wěn)定性潛力：

膠體穩(wěn)定性指標(biāo)：比如擴(kuò)散相互作用參數(shù)（kD）和第二維里系數(shù)（A?），能反映單抗分子間是相互排斥還是吸引。kD 值越正，分子間排斥力越強(qiáng)，越不容易聚集，高濃度下也不容易變粘稠（圖 3）。

構(gòu)象穩(wěn)定性指標(biāo)：比如熔融溫度（T?）和 unfolding 起始溫度（T??），通過納米差示掃描熒光法（nanoDSF）測量。T?越高，說明單抗越耐高溫，在儲(chǔ)存和運(yùn)輸中越穩(wěn)定。

等電點(diǎn)（pI）：IgG1 單抗的最佳 pI 范圍是 8-8.5，這個(gè)區(qū)間能平衡分子間排斥力和生理相容性，避免非特異性結(jié)合。

化學(xué)穩(wěn)定性指標(biāo)：通過計(jì)算機(jī)模擬（in silico）預(yù)測單抗上容易發(fā)生氧化、脫酰胺的氨基酸位點(diǎn)，提前判斷其化學(xué)降解風(fēng)險(xiǎn)。

通過這些指標(biāo)，研發(fā)人員能給單抗候選物打分：如果大部分指標(biāo)都在適宜范圍內(nèi)，說明它 “性格好、易相處”，適合用平臺配方；如果多個(gè)指標(biāo)超標(biāo)（比如 kD 值過負(fù)、T?過低），就需要警惕，可能需要定制配方。

值得一提的是，不同亞型的單抗 “脾氣” 不同。比如 IgG4 單抗的 pI 通常比 IgG1 低，更容易出現(xiàn)渾濁，不能直接套用 IgG1 的平臺標(biāo)準(zhǔn)。這也說明，評估必須結(jié)合單抗的具體類型，不能一概而論。

四、配方研發(fā)的 “雙軌制”：平臺與定制的靈活切換

經(jīng)過制劑可行性評估后，研發(fā)會(huì)分成兩條路線，實(shí)現(xiàn) “速度” 與 “穩(wěn)定” 的平衡。

1. 低風(fēng)險(xiǎn)路線：平臺配方直接復(fù)用

對于生物物理性質(zhì)優(yōu)良的單抗（無明顯風(fēng)險(xiǎn)信號），可以直接采用平臺配方，只做少量驗(yàn)證性試驗(yàn)，就能進(jìn)入穩(wěn)定性研究。為了降低風(fēng)險(xiǎn)，通常會(huì)搭配 1-2 個(gè)備份配方（比如調(diào)整 pH 或輔料類型），避免單一配方出問題。

2. 高風(fēng)險(xiǎn)路線：處方前篩選 + 定制研發(fā)

對于有多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)信號的單抗（比如高濃度下容易聚集、構(gòu)象不穩(wěn)定），就需要啟動(dòng)系統(tǒng)的處方前篩選。這不是傳統(tǒng)的 “盲目測試”，而是基于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE）和高通量技術(shù)的精準(zhǔn)篩選。

比如用 96 孔板同時(shí)測試不同 pH（4.5-7.5）、緩沖液（組氨酸、檸檬酸鹽、磷酸鹽）和輔料（氯化鈉、蔗糖、精氨酸）的組合，通過自動(dòng)化設(shè)備快速檢測每個(gè)配方的穩(wěn)定性指標(biāo)（圖 4）。篩選內(nèi)容包括：預(yù)測性指標(biāo)（如 T?、kD）和關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如聚集物含量、電荷變體、亞可見顆粒），同時(shí)模擬凍融、高溫等應(yīng)激條件，全面評估配方的保護(hù)效果。

通過這種方式，能快速鎖定適合該單抗的 “配方區(qū)間”，再針對性優(yōu)化，既保證了穩(wěn)定性，又避免了不必要的冗余測試。

五、最后一道關(guān)卡：穩(wěn)定性研究與風(fēng)險(xiǎn)控制

無論選擇哪種路線，進(jìn)入臨床試驗(yàn)前，必須完成嚴(yán)格的穩(wěn)定性研究 —— 這是驗(yàn)證配方是否合格的 “終極測試”。

穩(wěn)定性研究通常包括：實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（2-8℃，模擬常規(guī)儲(chǔ)存）、加速穩(wěn)定性（25℃、40℃，快速預(yù)測長期穩(wěn)定性）和冷凍穩(wěn)定性（-20℃/-40℃，作為備選儲(chǔ)存方案）。通過檢測不同時(shí)間點(diǎn)的單抗穩(wěn)定性，判斷配方能否滿足臨床使用需求。

現(xiàn)在，研發(fā)人員還會(huì)用動(dòng)力學(xué)模型（如先進(jìn)動(dòng)力學(xué)建模 AKM），通過短期加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)，預(yù)測單抗的長期穩(wěn)定性，這能進(jìn)一步縮短研發(fā)周期。但要注意，溫度不能設(shè)置過高，否則可能改變單抗的降解路徑，導(dǎo)致預(yù)測結(jié)果失真。

另外，還有一些 “隱藏風(fēng)險(xiǎn)” 需要特別關(guān)注。比如輔料聚山梨酯可能被殘留的宿主細(xì)胞蛋白（HCPs）水解，導(dǎo)致脂肪酸顆粒形成，進(jìn)而引發(fā)單抗聚集。這時(shí)候就需要提前檢測聚山梨酯的穩(wěn)定性，必要時(shí)更換輔料（如用泊洛沙姆 188 替代）或采用冷凍儲(chǔ)存。

六、總結(jié)：配方研發(fā)的核心是 “科學(xué)決策”

單抗配方研發(fā)不是 “非平臺即定制” 的二元選擇，而是基于風(fēng)險(xiǎn)評估的靈活策略：制劑可行性評估幫我們判斷單抗的“適配性”，平臺配方提供 “快速通道”，處方前篩選和定制研發(fā)解決 “特殊問題”，穩(wěn)定性研究守住 “最后防線”。

隨著技術(shù)的進(jìn)步，機(jī)器學(xué)習(xí)也開始介入配方研發(fā) —— 通過積累大量單抗的生物物理性質(zhì)和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，未來可能實(shí)現(xiàn) “輸入單抗序列，預(yù)測最佳配方” 的智能化研發(fā)。但無論技術(shù)如何發(fā)展，配方研發(fā)的核心永遠(yuǎn)不變：以單抗的特性為核心，在速度與穩(wěn)定之間找到最佳平衡，讓好藥更快、更安全地到達(dá)患者手中。

畢竟，對患者來說，一款能按時(shí)上市、穩(wěn)定有效的單抗藥，才是真正有價(jià)值的創(chuàng)新。而對藥企來說，科學(xué)的配方?jīng)Q策，既是對患者負(fù)責(zé)，也是降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、提高成功率的關(guān)鍵。這或許就是單抗配方研發(fā)的終極意義 —— 在效率與嚴(yán)謹(jǐn)之間，守護(hù)生命的希望。

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