Cell?|?系統解析腸道神經元的分型、投射和功能

撰文 |Sure

腸道不僅是消化系統器官，更是一個具備高度神經調控功能的系統，調節蠕動、消化、排泄、體液平衡與食物攝取等多種生理過程。控制這些功能的神經網絡被統稱為腸道神經系統（Intestinal Nervous System,INS），由兩大類神經元構成 ： 外源性神經元（extrinsic neurons） 和 內源性神經元（intrinsic neurons） 。 外源性神經 由 感覺神經與自主神經 組成， 連接腸道與中樞神經系統 。 內源性神經元即腸神經系統（Enteric Nervous System,ENS），嵌入腸壁，是最龐大、最復雜的部分【1,2】。然而，ENS的研究一直受限于標記基因高度重疊，無法清晰區分不同亞群 。由于 傳統方法難以將ENS與外源性神經元區分 ，導致 各神經亞群的分子特征與具體功能尚不清楚。

近 日， 來自 美國 哥倫比亞大學歐文醫療中心 的 Nikhil Sharma 課題組 在 Cell 上 發表了 研究 論文 Properties and functions of transcriptionally distinct enteric neurons 。 在本研究中， 該課題組建立的系統的遺傳學工具 精確標記、操控并分離內源性與外源性腸神經群，解析了不同轉錄類型的腸神經元如何通過獨特的解剖投射與外源神經互作來分別調控腸道運動、排便、液體平衡和食物攝取。

為了 精確標記和操控ENS及其亞群，探索它們在腸道生理（運動、排便、食物攝取）中的功能及其與外源性神經元的交互作用 ，研究人員首先希望 在分子與空間層面精確標記各類神經元。過去由于基因表達重疊，這一點很難做到。 在本研究中，作者利用 Elavl4基因驅動的重組酶（FlpO ERT2 / Cre ERT2 ）系統實現全腸神經元（pan-enteric）標記， 結合scRNA-seq獲得八個主要轉錄學上不同的ENS亞群（α、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ） 。作者 基于差異表達基因（如Oprk1、Cck、Gad2、Sst等）建立相應的特異性Cre/FlpO驅動系 統， 使用AAV局部注射實現不同腸段（胃、小腸、大腸）的區域特異標記 。通過建立這個全面的遺傳學系統，作者可以獨立操控每個轉錄亞群。

在建立了遺傳工具后， 作者繼而研究 各 神經元 亞群在腸道中如何分布 及 其形態與功能有何差異？ 他們使用 雙重重組系統（Cre–Flp）消除外源性神經元標記干擾 ， 分析每個亞群的軸突投射模式與形態分布 。研究發現， 不同亞群具有獨特的解剖投射模式 ， α、β 亞群 支配環形平滑肌 ， 分別為興奮性與抑制性運動神經元 ； γ 亞群 投射至腹腔/腸系膜神經節 ； δ、ζ 亞群 為腸內中間神經元 ； θ、η 亞群則 支配腸絨毛和腺體區域 。隨后作者結合 神經遞質與基因表達譜，確定 不同亞群的 神經化學特性 ，并利用 化學遺傳學調控各亞群活性，測量其對腸道蠕動、 排便 、含水量與食物攝取的影響。 結果表明， 激活α、β可促進排便、加快腸道運輸；激活γ、δ、η則抑制排便并減少進食 ； 激活θ、η增加糞便含水量。這些結果證明不同ENS亞群控制腸功能的不同環節，下腸段神經元的影響最直接。

傳統觀點認為ENS可獨立調控腸功能， 但作者認為 ENS的部分神經元可能通過與外源性神經元互動來實現復雜調控。 為了驗證這個推測，作者分別標記 三種外源性神經群 （ 交感、迷走、感覺神經 ）， 追蹤它們在腸壁的投射，發現這些外源性神經密集分布于腸神經節，與ENS形成突觸網絡 。作者選取 γ 亞群驗證與外源性神經元的互作，這是因為 下腸γ亞群同時能抑制排便/延長腸道運輸時間 以及抑制進食， 這意味著它可能處在腸道運動和食欲調控的交叉點上，更可能需要與外源系統協作。 深入研究發現， γ亞群抑制排便 功能 ，需要交感通路 ； γ亞群抑制進食，需要 DRG 感覺通路 。更進一步的分子證據證明， γ亞群激活后釋放 膽囊收縮素 ，需要 DRG 把腸道狀態上報，再影響中樞食欲環路。 這部分結果表明，ENS并非完全自主，其部分神經元通過與外源性神經元交互形成更高層次的腸—腦—交感網絡，共同調控排便與進食。

總的來說， 本研究系統地繪制了腸神經系統的分子、解剖與功能圖譜，揭示了其與外源神經網絡的協同機制，打破了腸神經系統完全自主的傳統認知，為理解腸—腦—代謝調控網絡提供了遺傳學工具與理論基礎。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.041

制版人： 十一

參考文獻

1. Furness, J.B. (2012). The enteric nervous system and neurogastroenterology. Nat. Rev. Gastroenterol.Hepatol.9,286–294.

2. Furness, J.B., and Costa, M. (1980). Types of nerves inthe enteric nervous system.Neuroscience5,1–20.

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