日本處方藥注冊申請準備的全面工作手冊

2025年8月15日出版，醫藥研發達人中文版“出海日本”第18期，系列B《日本的監管制度及其實際情況》第七篇

?日本處方藥注冊申請準備包含申請用電子數據、eCTD、FD申請、網關系統四項關鍵內容，需掌握操作方法并預留充足準備時間。

?可以靈活運用PMDA咨詢來確定哪些試驗需要提交申請用電子數據。作為對象的臨床試驗的申請用電子數據，需以符合CDISC標準，確保監管部門提高審評的效率和準確性。

?日本規定申請人在提交注冊申請前需與PMDA面談，通過這一機制促進新藥注冊審評更加高效并達成目標期限內完成批準。

本連載的系列B將介紹日本藥品監管制度的基本信息。這一期談一談處方藥注冊申請的準備工作。在日本，進行注冊申請時需要用到各種工具，并且，包括熟練掌握這些工具的操作方法在內，需要預留充足的準備時間。

處方藥注冊申請需要的準備工作包括以下4項：

• 申請用電子數據（臨床試驗結果的電子數據）

• 電子通用技術文檔（eCTD）

• 軟盤（FD，Flexible Disk）申請

• 申請用電子數據系統（網關系統，Gateway System）

在本篇中，首先介紹這4個事項，之后作為第5個事項，將談一談新藥注冊申請計劃事前面談的相關情況。

1)申請用電子數據（臨床試驗結果的電子數據）及與提交相關的PMDA 咨詢

在注冊申請的 “對象品種” 的 “對象資料”中，要求提交臨床試驗結果的電子數據（以下簡稱“申請用電子數據”）作為注冊申請書附件資料的一部分。

系列 B 第 6 篇表 1 中的注冊分類（1）～（7）、（9）、（9 之 2）的處方藥屬于被要求提交申請用電子數據的 “對象品種”。“對象資料”的范圍，除了注冊申請時被認為是用于支持有效性、安全性及用法用量的主要依據評價資料外，還包括為設定用法用量而需進行的藥代動力學評價至關重要的試驗或分析（例如，群體藥代動力學分析等）相關的資料。

可以靈活運用PMDA咨詢來確定哪些試驗需要提交申請用電子數據。例如，在Ⅱ期臨床試驗結束后咨詢中，雖然主要是針對Ⅲ期臨床試驗的設計進行咨詢，但筆者同時也建議在確認用于注冊申請的臨床數據集是否充分的基礎上，將需要注冊申請時提交哪些試驗的申請用電子數據也納入咨詢項目中。

作為對象的臨床試驗的申請用電子數據，需以符合臨床數據交換標準協會（Clinical Data Interchange Standards Consortium，CDISC）標準的格式提交。

可以運用PMDA 咨詢中的《新藥申請電子數據提交相關咨詢》渠道來確認申請用電子數據的具體提交內容。例如，在《藥品申請用電子數據提交方法咨詢》中，可就擬提交的電子數據的存儲方法、提交方式等（包括數據制作流程、格式、數據集、定義文件、解析程序等內容）進行咨詢并獲取建議。需在Ⅲ期臨床試驗結束、數據庫鎖定、依據解析結果完成最終報告之后、提交注冊申請前開展該咨詢，因此必須慎重考量開展咨詢的時間。否則，有可能導致申請延遲。

2)eCTD(Electronic Common Technical Document)

處方藥的注冊申請資料需要通過電子通用技術文檔（eCTD）進行提交。在日本，2003 年發布了《關于通用技術文檔的電子化格式》的通知，其中規定了模塊2至模塊5的編制方法。隨后在2004年又發布了《關于通用技術文檔電子化格式的處理辦法》的通知，明確了模塊1的格式及eCTD的提交方法。據此，在日本，模塊1至模塊5的所有 CTD 模塊均需通過eCTD進行提交。

eCTD有不同版本。此前的eCTD版本為3.2.2，今后將升級為 4.0 版本。由于4.0版本的格式與3.2.2版本差異較大，需要做好充分的準備工作以應對變更。在日本，自2022年4月起已開始受理4.0版本的注冊申請，目前處于過渡期，仍可提交3.2.2版本的申請。但過渡期將于2026年3月結束，此后必須以4.0版本進行申請。歐美地區對4.0版本的強制使用時間分別為歐盟2027年、美國FDA 2029 年，因此歐美外資制藥企業向日本提交申請時，需要比在其本國更早為日本申請準備4.0版本的相關材料，這成為了一個需要注意的問題。

3)FD(Flexible Disk, 軟盤)申請

CTD 模塊1.2中包含的注冊申請書模板是固定的，需要從厚生勞動省（MHLW）的網站下載免費的FD申請軟件（該名稱源于其開發之初，當時注冊申請書的記錄媒介為軟盤（FD）；如今雖已不再使用軟盤，但這一名稱仍被保留），并按照軟件界面提示填寫必要事項，以完成注冊申請書的填寫。

以下是相當于注冊申請書第一頁的輸入項目界面的示例。

圖1　FD申請軟件的畫面示例

4)申請用電子數據系統(Gateway System, 網關系統)

在上述 “（1）申請用電子數據” 中，對于屬于需要提交申請用電子數據的品種（注冊分類（1）～（7）、（9）、（9 之 2）），需要在線提交注冊申請書等材料。此時所使用的系統稱為“申請用電子數據系統（網關系統）”，而該系統的使用則被稱為“網關申請”。

使用網關系統時，需事先為系統使用人員獲取個人證書，即從指定的認證機構獲取個人電子證書。也就是說，個人電子證書僅由PMDA指定的認證機構發行，而網關系統采用的機制是僅允許已注冊該個人證書的電腦終端進行訪問。此外，該網關系統除用于注冊申請外，也可以用于在PMDA咨詢中提交咨詢資料、接收與 PMDA之間的問詢事項以及提交相關回應。

5)新藥注冊申請計劃事前面談

作為旨在縮短新藥總審評時間的措施之一，規定在提交注冊申請前，由申請計劃人與PMDA進行面談，就審評期間的各活動前后所需開展的應對工作進行相互確認。面談需在計劃提交注冊申請的大致3個月前至1個月前開展。面談免費，在PMDA內的會議室進行，時長為30分鐘至1小時以內。

面談事項如下所示，不過，若有其他希望咨詢的事項，也可以在申請表中寫明。

1) 審評時間表

①計劃提交注冊申請的時間

②提交注冊申請時所需的送達資料份數及提交時間

③按照標準時間線推進時，首次面談、發出重要問詢事項、專家討論、目標藥事審議會各分會、批準的預計時間（關于審評流程的詳細內容，將在系列 B 續篇中說明）

④長期治療的臨床試驗最終報告的提交時間

• 在日本，對于因治療需求而預計需長期給藥的新藥，要求提交長期治療的臨床試驗（給藥1年）的結果作為注冊申請所需資料。但為了盡可能早日批準新藥，MHLW允許在長期治療的臨床試驗實施過程中，基于中期分析結果（所有病例中完成6個月以上給藥的數據）提交注冊申請（由此可使申請時間提前約6個月）。在這種情況下，需在審評期間提交長期治療的臨床試驗的最終報告，其提交期限要求最晚在總審評時間目標值的 6 個月前（參見筆者精選信息 8）。

⑤進行中的長期保存穩定性試驗的試驗結果報告的提交時間

• 關于穩定性試驗中的長期保存試驗，可以使用進行中的試驗數據進行注冊申請，前提是申請后需補充提交該試驗的數據。最終報告需最晚在總審評時間目標值的 6 個月前提交。

⑥其他補充資料的提交時間等

2)關于 GMP 符合性檢查的確認（參照系列 B 第 1 篇、第 2 篇）

①GMP 符合性檢查的申請時間

②GMP 符合性檢查的實施時間

③驗證的實施時間

3)關于可靠性檢查的確認（參照系列B第1篇）

①海外的注冊申請情況及海外監管部門的檢查情況

可靠性檢查的實施時間及對象試驗（臨床試驗為GCP檢查對象，但具體納入檢查的臨床試驗通常在注冊申請后確定。此外，需注意的是，由于中國是OECD非成員國且未加入數據互認協議（MAD，Mutual Acceptance of Data），因此即使是在中國NMPA認證的GLP機構實施的GLP研究，也會成為PMDA的GLP檢查對象。）

②日本國內試驗中電子記錄（電子病例報告表等）的使用情況

筆者精選信息8

新藥注冊申請計劃事前面談

面談申請表中需填寫計劃提交注冊申請的時間、活性成分的通用名稱、給藥途徑及劑型、計劃申請的適應癥、注冊分類、以往 PMDA 咨詢的類型及實施日期等信息。

PMDA的審評部門設有總審評時間的目標值，標準審評品種為12個月，優先審評品種為9個月。在面談申請表中告知計劃提交注冊申請的時間后，對于標準審評品種，該時間點的12個月后便成為PMDA審評部門的目標批準月份。例如，若在某一年的3月提交注冊申請，次年3月即為目標批準月份；但如果在4月提交注冊申請，由于次年4月并非批準月份，為遵守總審評時間12個月的目標值，就需在3月完成批準，這種情況下審評時間為 11 個月。另外，根據面談中告知的目標值，還可以明確長期治療的臨床試驗及穩定性試驗中長期保存試驗的最終報告提交期限（目標批準月份的 6 個月前）。

PMDA將總審評時間的目標值視為極為重要的目標，所有的注冊申請中，約80%都能達成這一目標值。

不過，審評時間的長短并非僅取決于PMDA。如果申請人未能在約定日期前對PMDA提出的問詢事項作出回應，就可能導致審評時間延長，使得PMDA無法在既定的目標批準月份內完成批準。必須牢記，問詢事項回應提交的延遲，不僅會造成批準時間、上市時間的推遲，還會阻礙PMDA達成目標，產生雙重乃至三重的不良影響。

在新藥注冊申請計劃事前面談中，根據計劃申請時間PMDA會告知目標批準月份，這一信息對企業開展銷售準備等工作大有幫助。

預告

預計于2025年8月下旬或9月上旬出版的第19期是系列A《日本的臨床試驗和藥品市場》第八篇將由高野哲臣撰寫，他將介紹日本DCT的現狀。

中文版第18期作者簡介

東內祥浩先生（Yoshihiro Higashiuchi）

東內祥浩先生是一位擁有20年經驗的資深監管事務顧問、監管科學家，負責領導監管活動，包括與藥品醫療器械綜合機構（PMDA）的咨詢、新藥申請（NDA）提交和新分子實體（NME）、新適應癥/產品線擴展（NILEX）的監管批準，其中包括5個NME和3個NILEX的監管批準。

通過13年（自2008年起）組織策劃日本藥物信息協會（DIA）監管事務培訓課程的活動，東內祥浩與PMDA的審評員建立了深厚的個人聯系。每年50名學生中有1/3是PMDA的年輕審評員，此外，培訓課程的20名輔導員中有1/3是PMDA經驗豐富的審評員。

2004年，他加入了禮來亞洲，在神戶的藥品開發部門日本法規事務團隊中擔任法規科學家，九年后晉升為高級法規科學家。2019年，他加入Amicus Therapeutics，在東京擔任法規事務高級經理，并于2022年晉升為法規事務副總監。2024年6月，東內祥浩先生開始了自雇生涯，作為法規顧問。

高級日語譯者簡介

本專欄特邀多名在日本留學、工作多年，擁有豐富經驗的學者精準翻譯，旨在準確傳達作者原意，幫助國內讀者更好了解日本的監管理念及產業發展趨勢。

郁亮女士

北京恒創精成醫藥科技有限責任公司創始人、CEO

沈陽藥科大學碩士。曾任北京泰德制藥藥理研究部經理和國際部經理、北京華衛醫藥國際部總監、總經理。在中日兩國醫療領域交流合作及商務合作已有15年實踐經驗。北京恒創精成立足于創始團隊深厚的藥品開發戰略、項目管理、臨床開發、法規信息及法規事務、對日合作經驗與產品商業化經驗，基于中國臨床需求，致力于引進先進治療理念和手段，并為合作伙伴提供完善的解決方案。

致謝

我們衷心感謝中國醫藥創新促進會、上海市生物醫藥科技產業促進中心、泰格醫藥作為本欄目聯合主辦單位，并給予我們寶貴的建議和支持。

第一節 胃癌

常用細胞系（株）：

MKN-45，SGC-7901，AGS，NCI-N87，SNU-16，MGC-803

常用動物模型：

胃癌腹膜轉移小鼠模型（本質上還是一個移植瘤模型）

第二節 肺癌

常用細胞系（株）：

A549，H460，H146，A-427，SPC-A1，H838，HCC827

常用動物模型：

非小細胞肺癌原位移植瘤小鼠模型

原發肺癌小鼠模型（A/He，C3H/He）

第三節 乳腺癌

常用細胞系（株）：

ER陽性：MCF7，T-47D ，ZR-75-1

ER陰性：MDA-MB-231，SK-BR-3，MDA-MB-453，HCC1954

常用動物模型：

小鼠人乳腺癌移植瘤模型

原發乳腺癌小鼠模型（A系小鼠，C3H，CBA）

原發乳腺癌大鼠模型（Wistar）

轉HER2/neu小鼠模型

轉MMTV-PyMT小鼠模型

第四節 肝癌

常用細胞系（株）：

HepG2，SMMC-7721，Hep3B，J5

常用動物模型：

小鼠人肝癌移植瘤模型

轉HBX小鼠模型

原發肝癌小鼠模型（C3H/He/Ola）

第五節 宮頸癌

常用細胞系（株）：

HeLa，HCC-94，MEG-01，MS751，HCE-1

常用動物模型：

小鼠人宮頸癌移植瘤模型

第六節 結腸癌

常用細胞系（株）：

CT26，HCT-8

常用動物模型：

結腸癌全身轉移動物模型

第七節 淋巴癌

淋巴癌按照大類分成霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤常用細胞系（株）：

L-428，L1326

非霍奇金淋巴瘤常用細胞系（株）：

伯基特淋巴瘤（Raji，Daudi）

濾泡型淋巴瘤（WSU-FSCCL）

GCB型彌漫大B細胞淋巴瘤（SUDHL4，Farage）

ABC型彌漫大B細胞淋巴瘤（TOLEDO，Karpas422）

皮膚T細胞淋巴瘤（HuT-78）

T淋巴細胞白血病（Jurkat）

套細胞淋巴瘤（Jeko-1）

NK/T細胞淋巴瘤（SNK-6）

常用動物模型：

異種原位移植瘤小鼠模型 P53-/-小鼠模型

第八節 卵巢癌

常用細胞系（株）：

Caov-3，PA-1，Skov-3

常用動物模型：

卵巢癌移植瘤小鼠模型

第九節 甲狀腺癌

常用細胞系（株）：

BC-PAP，TPC-1

常用動物模型：

甲狀腺癌移植瘤小鼠模型

第十節 鼻咽癌

常用細胞系（株）：

人鼻咽高分化鱗狀細胞癌細胞系（CNE-1）

人鼻咽癌低分化鱗狀細胞癌細胞系（CNE-2，HNE1-3，HONE-1，SUNE-1）

常用動物模型：

鼻咽癌移植瘤小鼠模型

第十一節 頭頸癌

常用細胞系（株）：

HN-5，UMSCC

常用動物模型：

頭頸癌移植瘤小鼠模型

第十二節 食道癌

常用細胞系（株）：

TE-1，Eca109，EC109

常用動物模型：

食道癌移植瘤小鼠模型

第十三節 腎癌

常用細胞系（株）：

HRC-A498，786-0，Caki-1，ACHN，OS-RC-2

常用動物模型：

腎癌移植瘤小鼠模型

第十四節 膽管癌

常用細胞系（株）：

HUCCT1，RBE，HCCC-9810，CCLP-1

常用動物模型：

膽管癌移植瘤小鼠模型

第十五節 胰腺癌

常用細胞系（株）：

AsPC-1，BxPC-3，Capan-1，Capan-2，CFPAC-1，HPAC，HPAF-2，Hs-766T，MIA-Paca2，PANC-1，SU.86.86

常用動物模型：

胰腺癌移植瘤小鼠模型

轉Ras小鼠模型

第十六節 神經腫瘤

常用細胞系（株）：

人神經母細胞瘤細胞（SK-N-AS，SH-SY5Y）

人腦膠質瘤細胞（BT325，SHG-44）

人神經膠質瘤細胞（U87，U373，H4）

腦干膠質瘤細胞（LN229）

常用動物模型：

移植瘤模型

第十七節 骨肉瘤

常用細胞系（株）：

143B，SW1353，SaOS-2，U2OS，MG-63

常用動物模型：

p53+/-小鼠模型

骨肉瘤移植瘤模型

第十八節 皮膚癌

常用細胞系（株）：

黑色素瘤（B16F10，B16BL6，B78D4，SK-MEL-5，SK-MEL-28，SK-MEL-31，MeWo，WM3734）

非黑色素瘤（SCC細胞株：SCC-13，HSQ-89，HSC-2，SCL-1；BCC細胞株：A431，TE-354-T）

常用動物模型：

移植瘤模型

第十九節 膀胱癌

常用細胞系（株）：

5637、T24

常用動物模型：

原位移植瘤小鼠模型

第二十節 前列腺癌

常用細胞系（株）：

LNCaP、PC-3、DU145

常用動物模型：

前列腺癌異體移植瘤小鼠模型

長三角肺癌協作組

為了響應“長三角一體化發展規劃”，推動肺癌規范化診治及創新研究，2019年12月底，由上海交通大學附屬胸科醫院、東部戰區總醫院、中國科學院大學附屬腫瘤醫院、浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院、南京中醫藥大學附屬醫院等40余家來自江、浙、滬、贛、皖地區的醫療機構，共同成立“長三角肺癌協作組”，英文名：Yangtze River Delta Lung Cancer Cooperation Group（East China LUng caNcer Group），簡稱ECLUNG。上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科陸舜教授說，臨床醫學的進步往往離不開創新研究，而在肺癌診治領域中，依然有很多問題亟待解決，其中就包括對非小細胞肺癌和小細胞肺癌的研究。本協作組是由長三角地區47家具有一定肺部腫瘤診療及臨床轉化研究實力的醫療單位聯合組成，是一個研究型、非盈利性學術團體。成立協作組的目的，是通過設計、開展胸部腫瘤研究領域的多中心臨床試驗及轉化研究，特殊病例多中心會診等，為胸部腫瘤臨床實踐提供高級別的循證醫學證據，促進長三角地區胸部腫瘤的診療、轉化研究的創新性及前沿性，提高東部地區胸部腫瘤的診治水平和國際影響力。

長三角肺癌協作組青年專家委員會

長三角肺癌青年專家委員會是長三角地區中青年胸部腫瘤醫生交流，學習，分享的重要平臺，其前身是2021年1月成立的ECLUNG青年博士團隊，2021年6月改名長三角肺癌協作組青年專家委員會，簡稱ECLUNG YOUNG。這些中青年胸部腫瘤醫生都是長三角地區乃至全國胸部腫瘤領域最為活躍的群體，他們思維敏捷，想法多樣，交流直接，易于溝通，緊跟時代，是我國胸部腫瘤界未來的骨干力量。

ECLUNG共識/指南系列

隨著ECLUNG青委會推出首部全國專家共識《中國實體瘤NTRK融合基因臨床診療專家共識》后，系列國際/全國專家共識/指南陸續推出，并相繼在Innovation，Cancer，Thorac Cancer等國際知名期刊發表。這些為胸部腫瘤臨床實踐提供高級別的循證學依據，促進長三角地區胸部腫瘤診療、轉化研究的創新性及前沿性，提高長三角地區胸部腫瘤的診治水平和國際影響力。作為長三角地區胸部腫瘤研究最具影響力的新生代組織，ECLUNG青委會把中國胸部腫瘤臨床試驗轉化研究長三角模式探索作為奮斗的事業，迎難而上作為中國胸部腫瘤臨床試驗轉化研究長三角模式探索的方向標，ECLUNG新生代結合時代背景在未來四十年時間選擇迎難而上，勇于向各種艱難困苦挑戰和亮劍。

長三角肺癌與藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）的故事

萌芽階段

中國抗腫瘤新藥臨床試驗開始于1960年，1983、1986和1990年，衛生部就在臨床和科研條件較好的醫療機構中，分別指定了三批臨床藥理基地。

產生階段

GCP的產生是臨床試驗發展史上跨時代的大事。1995年，世界衛生組織（WHO）頒布了《世界衛生組織藥物臨床試驗質量管理規范指南》（WHO-GCP），這是目前能夠查到的最早明確以GCP命名的文件。從那個時候起，關于臨床試驗質量管理規范的法規，統稱為GCP。

1996年5月，人用藥品注冊技術要求國際協調會議（ICH）頒布的ICH-GCP（E6）得到了世界各國的廣泛認可，代表了國際公認的臨床試驗操作規范標準，也是國際多中心臨床試驗必須遵循的GCP準則。自此，GCP國際化進程的大幕正式開啟。

GCP的產生提高了臨床試驗操作規范性要求，促使了臨床試驗的社會化分工，產生了以合同研究組織（CRO）和機構管理組織（SMO）為標志性的商業組織，以及臨床研究監查員（CRA）和臨床研究協調員（CRC）為標志性的從業人員，從而誕生了臨床試驗行業。

機構動員試驗多方人員共同參與及相互配合，形成了研究人員-臨床研究協調員（CRC）-臨床研究監查員（CRA）-質控專員-項目管理員反饋整改互動模式，對臨床試驗產生的大量源數據進行實時質控。

2004年我國參加的第1個TKI國際多中心臨床試驗INTEREST（2004年4月正式啟動，2006年底結束入組）。

中國醫學科學院腫瘤醫院孫燕院士；北京協和醫院李龍蕓教授；廣東省人民醫院吳一龍教授；上海胸科醫院廖美琳教授；復旦大學腫瘤醫院蔣國梁教授

Lancet（INTEREST）

LancetGefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer（INTEREST）: a randomised phase III trialMei-lin Liao（2008）

發展階段

里程碑事件包括： ①國家藥監局于1999年成立，建立起一只專業化的藥品監管隊伍，以及史上最嚴的數據核查要求“722事件”；

②GCP的頒布與更新，2017年正式加入ICH，從有法可依到國際視野；

③藥品上市許可持有人制度（MAH）讓新藥研發企業大量涌現；

④從十一五開始，國家科技部和衛健委共同參與的“重大新藥創制”科技重大專項明確支持醫院GCP平臺建設，與新藥研發的市場屬性相比更具社會功能屬性；

⑤2021年CDE頒布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》引發劇烈社會反響，也是一次正本清源的表態。

CheckMate 816是全球首個獲得EFS和pCR陽性結果的免疫聯合化療治療非小細胞肺癌的3期臨床試驗， 作為CheckMate 816試驗的指導委員會成員、中國區PI，上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授從設計階段就參與了該研究。

N Engl J Med（CheckMate 816）

N Engl J MedNeodjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancerShun Lu（2022）

中國創新藥往事

1.改革開放、實現人才積累：1978年中國改革開放，隨后于1980年開始大批中國學子逐步開始走出國門留學美、歐、日等發達國家，經過二十多年的學習基本打下了初步創新人才的基礎積累，通過或在海外知名高校求學、或在跨國醫藥企業任職、或在醫藥相關組織工作，逐步積淀、厚積薄發；

2.中國入世、實現鏈接世界：2001年12月11日中國正式加入WTO，中國與世界建立了更加廣泛的正式的深度鏈接，自此中國經濟開始實現高速增長，為吸引海外留學人才回國，奠定了一定的經濟基礎條件及相關社會條件。自2003年開始，包括醫藥領域在內的諸多行業均有大批海外人才開始逐步回國創業（如加思科王印祥、貝達丁列明、百濟神州王曉東、薇諾娜郭振宇等等）。藥品研發創新是一個“十年磨一劍”的長期工程，通常需經過十年以上的積累，才能逐步結果；

3.政策破局、實現新藥破繭：2015年畢井泉入局藥監總局，大任擔當，開始大刀闊斧的藥審改革，以及至最終實現了《藥品管理法》的全面修訂，至此，為新藥研發創新營造了良好的政策環境，即引來全球資本的加持，新藥研發開始進入“百花盛放、百花爭艷”新時代。如果把中國的新藥研發創新，比作夜空中綻放的一束璀璨煙花，促成她需要三大階段：原材料的準備階段、制作過程及成品階段、甄別合格品及燃放階段。三個階段、三大要素，一個不能少、順序也不能顛倒。

藥品是一種特殊商品，需要注冊、審批才能上市，企業在注冊批準過程中的所有努力，就是藥品研發。因此，國家注冊審批系列政策就是指揮棒，指引著藥品研發。在改革開放40年之際，我們試圖梳理醫藥研發監管的變化歷程，通過數據透視政策對研發的影響，完整展現藥品研發的發展趨勢。回顧改革開放40年間的醫藥政策，從不完善到比較完善，經歷了一個漫長而曲折的過程，我們今天所取得的成就，正是基于歷史的積淀。正如國家藥監局徐景和副局長所說：“問題是時代的聲音，也是變革的動力，研究世界藥品監管史，我們就會發現它就是一部問題史。問題史就是變革史，就是成長史，就是進步史”。

改革開放前國家基本沒有認識到藥品的特殊性，雖然有相關的制度，卻并未得以執行。1963年衛生部、化工部、商業部聯合下達的《關于藥政管理的若干規定(草案)》，是我國第一個關于藥品管理的綜合性法規，確立了藥品新產品的管理原則；1965年衛生部、化工部聯合下達了《藥品新產品管理暫行辦法(草案)》，是我國執行的第一個藥品新產品管理辦法。

從上述政策的發文單位（衛生部、化工部、商業部、國家科委）可以看出，我國藥品的管理工作尚未開成體系，還處于多頭管理階段。不僅如些，這些草案甚至還沒來得及貫徹實施，我國就進入了文化大革命階段。這期間一個個“新藥”、“新產品”橫空出世，無須臨床試驗，也無須藥政部門審批.....

1978年改革開放，醫藥行業迎來了全新的發展機會，走向了科學監管的漫漫長路。

這一年國務院批轉了衛生部《藥政管理條例(試行)》，這是我國第一個真正得以執行的藥品管理辦法。1979年衛生部、國家醫藥管理局根據《藥政管理條例》的有關規定聯合下達了《新藥管理辦法(試行)》，共16條內容，對新藥的分類、科研、臨床、鑒定、審批、生產到管理進行了比較全面的規定，我國新藥研發開始進入新時期（但這個文件存在較嚴重的藥品審批權問題，地方仍有一定的新藥審批權）。

《中華人民共和國藥品管理法》于1985年7月1日施行，我國第一次以立法的形式確定了藥品管理制度。在此之前，都是采用國務院或政府部門規章制度的形式，這也是我國走向法治社會在醫藥領域的具體體現。1985年衛生部還根據《藥品管理法》頒布了《新藥審批辦法》，并同步施行。從此，新藥的審批管理進入到法制化階段。

1999年國家藥品監督管理局成立，藥品批準注冊的權限由地方集中到了國家藥監局。2002年《藥品注冊管理辦法》出臺，全國執行統一標準，醫藥監管開成了一個相對獨立和完善的機構與體系，掀開了醫藥研發的新篇章，激發了企業的活力。但同時由于對藥品注冊理解的不成熟、注冊監管的寬松，全國藥企藥品注冊熱情高漲。根據統計，2005、2006年連續兩年藥審中心承辦的藥品注冊申請超過2萬個，2005年化藥和中藥的申報均超過1萬個受理號。直到2007年的藥品注冊核查才加強了藥品申報資料真實性的核查，并出臺了2007年版《藥品注冊管理辦法》來加強監管，才遏制住了企業狂熱的“注冊熱情”，進入了平穩發展階段。但藥物研發的不規范、不真實并沒有得到真正解決，同時藥品審評審批積壓問題嚴重，影響到了藥品創新的積極性。

直到2015年7.22臨床試驗核查、國務院發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》、啟動仿制藥一致性評價工作等一系列大動作，才拉開醫藥新政的大幕。伴隨2018年加入ICH，我國醫藥研發開始全面與國際接軌，三年間醫藥新政在研發領域的進步是根本性的，改變的不只是藥品質量本身，而是制藥人的觀念和理念，革除的是積重難返的詬病。

我國胸部腫瘤臨床研究與歐美仍有差距，亟需開創臨床研究新領域

近年來，全球越來越多的學者和研究者都加入胸部腫瘤研究的陣營中了，而且中國專家主導的研究越來越多，質量也越來越高。在近幾年的國際大型會議如ESMO，AACR，ASCO中我們聽到了很多中國聲音，我們自己的大會如CSCO會議也取得了出色成績。

但實事求是地說，中國的臨床研究水平仍處于第二方隊，與世界先進行列相比還有一定距離，這一點也明顯體現在新藥的批準數量上，我們遠遠不及歐美。這其實是與我國的經濟發展歷程相匹配的，因為我們真正注重并開展創新型的臨床研究至今不過十幾年。

在經濟快速發展的今天，我國亟需開創更多臨床研究新領域，為世界經濟作出自己的貢獻。而在經濟領域中，生物制藥是非常重要的部分。在歐、美、日等先進的國家地區，生物制藥對于經濟貢獻的重要程度可與大數據、基因芯片、機器人和人工智能相媲美，在中國，生物制藥也是一大經濟支柱，應該受到廣泛關注。

優勢得天獨厚，中國腫瘤創新藥大有可為

我國抗腫瘤新藥經歷了從無到有、從仿制走向創新的艱難過程。在抗腫瘤新藥的創制方面，中國的優勢有兩個：

一、中國是制造大國。中國的原料生產排在世界前列，一旦成功開發出產品，就可以大規模生產，從而大大降低成本。

二、中國是人口大國。產品銷售量越低，研發成本就越高，反之研發成本就會被攤薄。

從市場角度看，我國人口基數龐大，是生物制藥企業的絕佳市場，民族制藥企業應該融入到世界的大市場中去。從研發角度看，患者基數大，也會加速臨床研究的入組。十幾年前，我國臨床研究做得比較少，質量也較差，西方國家不愿納入中國患者的數據，而現在中國研究者的水平越來越高，國際大型臨床研究都喜歡納入中國患者，加快入組速度，從而提高新藥的上市速度，幫助更多患者。

另外，我國有很多專家從西方學成歸國，研究水平很高，也帶動著中國研究逐漸趨近世界先進行列。

研發藥物不像造自行車，我們造自行車有設計圖、有說明書，照做就行，但一個藥物的研發凝聚了成千上萬個科學家的辛勤勞動，需要從零開始做基礎研究找靶點，再針對靶點開發藥物，還要有幾百上千的患者共同參與做臨床研究。前期靶點研究可能花10年，藥物開發可能又花10年，每個藥物的研發花費可能是十幾、二十個億，但進入臨床試驗后，最終成功上市率大概只有20-30%。而上市失敗藥物的研發成本只能由藥廠獨自承擔，這些失敗成本必須均攤到成功上市的藥物中，否則一個藥物的研發失敗就足以拖垮整個藥廠。

經濟發展有自己的規律，藥物開發也有自己的規律，開發新藥需要投入大量資金，且失敗風險比其他行業高出太多，如果利潤薄如紙片，企業不可能投入如此高額的研發成本，應讓企業留有一部分利潤去開發新藥。

近10年來，中國抗腫瘤新藥經歷了從無到有，從仿制（me-too）走向創新（first-in-class）的艱難歷程。從1960年開始進行抗腫瘤新藥臨床試驗，至今已有60余年。并且隨著抗腫瘤新藥研發重點從仿制藥轉向創新藥，中國迎來了令人興奮的新藥創制時代。

中國抗腫瘤藥物研發的現狀、尚存在的問題和挑戰以及應該如何走向更好的創新之路

我國抗腫瘤新藥研發取得巨大進步

既往我們國家新藥審批制度主要借鑒于美國FDA的成功經驗。近些年來，我國新藥審評審批速度不斷加快，并對許多仿制藥進行了等效性探索，淘汰了一批低質產品。如今，原研藥物得到國家政策方面的大力支持，因此原研創新將會是未來中國醫藥最重要的一個發展方向，體現出“中國智造”。此外，除了以藥品注冊為目的的臨床研究之外，我國由研究者發起的各類臨床試驗（IIT）已開始占有越來越重要的地位，大大提高了新藥研發的效率，這也是我們國家的一大特點。為提高藥物可及性，我國更是開通了“孤兒藥”這類的快速審批通道，也加快了藥物審評審批的速度。

腫瘤是一類嚴重危害國民健康的重大疾病，國家“十四五”發展規劃對我國腫瘤防治工作提出了很多具體的要求，如提高5年生存率等。要想達成這些目標，就需要將大量生物醫藥國產化，提高可及性。而隨著新冠疫情的爆發，全世界生物醫藥的研發不可避免地受到了影響，但由于中國疫情防控成果良好，個人認為我國的新藥研發進程不會受到明顯影響。此外，雖然歐美國家對我國進行了技術封鎖和打壓，但這更迫使我國在高新技術尤其是生物醫藥研發上“異軍突起”，在開發研制和生產生物藥品方面做出更好的成績。

因此，我相信我國抗腫瘤創新藥物研發取得進步是勢不可擋的。

我國新藥研發尚存在的問題

第一，在我們國家申請的新藥專利數量很多，但是臨床轉化率比較低。這涉及到政策層面，例如干細胞和免疫細胞領域的新藥審批，在我國是按照三甲、三乙、二甲、二乙相關醫院等級執行相應的審批權限，這樣備案審批的制度大大影響了研發團隊進入新的醫療機構開展工作的進度。對于該問題，我們可以借鑒國際上比較先進的做法，可以適當賦予行業協會相關權利進行審批，發揮行業協會的作用。這是政府在整個政策體制上需要做的重要創新改革。

第二，我國特別強調論文與晉升的關系，職稱晉升制度限制了生物醫藥的原始創新。一旦我們把原始創新的相關結果發表成論文，相關專利便得不到很好的保護。如果不發表論文，研究者又無法申請到科研經費，得不到政府基金的支持。這是一個非常大的矛盾。

第三，我國仿制藥和創新藥、國產藥和進口藥之間的醫保報銷比例應該要存在差別，以支持我們國有企業的發展，因為同樣的創新在我國非常不容易，需要我們政府對這一方面進行支持。

現在，隨著整個國家對于科技成果、人才培養、人才轉化等激勵政策的出臺，我國生物醫藥的春天正在到來，百花齊放、百家爭鳴的氣象將更有利于我們國家生物醫藥的發展。

我國抗腫瘤新藥研發如何走向更好的創新之路

我們鼓勵原始創新，首先要在國家戰略層面上進行政策制定，讓資本回歸理性。很多資本傾向于引進帶有成型初步想法的專家進行短平快的藥物開發。資本的這種短視行為很不適合生物醫藥的研發，如果我們國家對這種短視行為加大限制力度，資本便會回歸理性。創新研發的項目在經歷臨床前期的探索性研究、I期/II期臨床試驗階段之后，會面臨大量的淘汰，所以資本對10個項目進行天使投資，10個中有1個成功已經算是很高比例了，因此我們要讓資本回歸理性。

以我為例，我和我的團隊既往做了一項研究，將I131標記到人源性抗乙肝表面抗原（HbsAg）抗體的Fab段做成放射偶聯物,治療肝癌的效果非常好。此外，與北京301醫院合作的另一項研究中，我們把一個稱為CL3的胃腸抗原標記上I131，對食管癌和腸癌原發病灶和轉移病灶進行瘤內注射，效果也非常好。當時如果能得到百萬水平的資助，就有可能將上述的兩個放射標記的抗體由鼠源化逐步開發為人源化。

目前，我們國家原始創新的風氣越來越濃，我希望政府要大膽改革，讓資本更加理性。

一項高質量的臨床研究成功的關鍵要素

我認為有三個要素。第一，要有一個非常好的臨床試驗設計。這涉及到很多臨床研究的基礎或者是同一類藥物成功和失敗案例的分析。設計里面的一個簡單的分組、主要指標和次要指標，甚至一個簡單的統計學問題都有可能導致一個研究的失敗。所以，研究設計非常重要。

第二，啟動的I期、II期、III期臨床研究，一定要基于中國現有研究者發起的探索性研究的證據，不能急于進行臨床注冊，一定要先得出非常可靠的研究數據，這樣成功幾率會大大提高，這也是促使資本回歸理性的一個因素。

第三，任何一項臨床研究都需要一個非常優秀的臨床研究團隊。那么，一個優秀的臨床研究團隊不能僅僅只看其發表高影響因子臨床研究論文的數目，抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢。其實，很多名氣不高的醫院或者專家，有著足夠的病人數量，只要有嚴格的內部管理再加上申辦方的嚴格監理，也能承擔很好的科研任務。我們需要大膽培養新生代的專家，把不起眼的優秀團隊發掘利用起來，只要有好的專家和病人資源，便有可能做出好結果。

IIT研究相對于其他研究存在的困難

IIT研究最大的問題是招募受試者存在著巨大風險。一旦出問題，政府不愿意承擔主體責任。再者，研究者所在的醫院或者單位負責人也不愿意承擔責任。這是存在的一個很大的客觀問題。

IIT研究涉及到三個重要的因素：第一是資本要投入，要有經費來源。第二是患者的選擇，例如患者依從性要好，安全評分相對較好，體能狀態較好，基線評估風險要比較小。萬一先期入組的患者出現死亡事件，后續招募患者會更加困難。第三是資本限制了IIT研究的發展。如果政府能夠支持IIT研究，立法支持一些重點項目或者橫向基金，就能夠解決IIT研究受限于資本的問題。

回首過去50年肺癌藥物治療的發展，尤其是從2000年開始，靶向治療和免疫治療逐漸引領起了主旋律的奏鳴，而我們中國學者，也盛裝參與到了這場演出中。

特別是在靶向治療領域，中國學者抓住了我國非小細胞肺癌（NSCLC）患者EGFR突變率高于國際水平這個契機，以此為切入點有力推動了EGFR突變陽性NSCLC患者的臨床診療發展，使得中國研究從一開始就跟上了全球探索的腳步，且發展到今天，在某些方面已經有了領先的趨勢。例如，在針對EGFR TKI的探索中，我們的IPASS研究首次在大規模隨機對照研究中確立了吉非替尼在EGFR突變NSCLC一線治療中的地位，推翻了國外研究的結論。之后，在針對腦轉移和輔助治療的探索中，我國學者也走在了世界的前列。

創新藥物改革

2015年是一個特別的年份，在這一年，一掃之前醫藥領域的沉疴，出臺了中國創新藥史上最重要的44號文即《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，再到2016年新藥定義的改變，2017年6月份正式成為ICH成員，短短三年間的藥政改革所帶來的監管側的改變，確實為藥企創造了良好的研發環境。

在免疫治療領域，中國學者抓住了我國藥政改革的契機。借助新藥審批改革的東風，我們的新藥研發進度大大加快，促進了免疫新藥臨床試驗的開展與落地，使得更多的患者獲得了生存改善，并產生了一系列全球范圍內具有熱烈反響的重磅研究，這些成就都值得我們自豪。