歷經50年，麻省理工學院化學家終于合成出難以捉摸的抗癌化合物

麻省理工學院化學家穆罕默德·莫瓦薩吉團隊在《美國化學會志》發表的最新研究中，宣布首次完成維替西林A的全合成。

這個看似簡單的分子讓化學家們苦戰了半個世紀，僅僅因為兩個氧原子的存在，就將合成難度提升到令人絕望的高度。

更令人振奮的是，研究團隊設計的維替西林A衍生物在人體癌細胞測試中顯示出強大的殺傷力，特別是對彌漫性中線膠質瘤這種兒童腦癌顯示出治療潛力。這種腫瘤的患者中位生存期僅12個月，目前幾乎沒有有效的治療手段。

維替西林A在1970年首次從真菌中分離出來，真菌利用這種化合物抵御病原體入侵。其潛在的抗癌和抗菌活性立即引起了科學界的關注，但復雜的分子結構讓合成化學家束手無策。

這個分子擁有10個環狀結構和8個立體中心——這些碳原子連接著四種不同的化學基團，必須以精確的三維取向組裝，否則分子將失去活性。莫瓦薩吉實驗室在2009年成功合成了維替西林A的近親化合物二脫氧維替西林A，但那次勝利反而凸顯了真正目標的艱巨性。

立體化學的精密博弈

二脫氧維替西林A與維替西林A的唯一區別，僅在于兩個氧原子的存在與否。這聽起來是個微不足道的差異，但在合成化學中卻是天壤之別。莫瓦薩吉坦言，這兩個氧原子極大限制了化學反應的時間窗口，使分子變得更加脆弱和敏感。即使實驗室在方法學上取得了長足進步，這種化合物仍然構成巨大挑戰。

維替西林A由兩個相同的片段通過二聚化反應連接而成。在合成二脫氧維替西林A時，研究團隊在接近尾聲時進行二聚化，隨后添加四個關鍵的碳硫鍵。但這一策略在維替西林A上徹底失敗——等到最后再添加碳硫鍵無法得到正確的立體化學構型。研究人員不得不推翻原有路線，重新設計合成方案。

在人體癌細胞試驗中，一種維替西林A衍生物對一種名為彌漫性中線膠質瘤的兒童腦癌表現出特別的療效。圖片來源：麻省理工學院新聞；圖表由研究人員提供

博士生沃克·克瑙斯在其博士論文中詳細記錄了這一探索過程。新的合成路線始于β-羥色氨酸這種氨基酸衍生物，然后逐步添加醇、酮、酰胺等官能團。關鍵突破在于時機的把控——含有兩個碳硫鍵和一個二硫鍵的官能團必須在早期引入，以確保立體化學的正確性。但二硫鍵極其脆弱，在后續反應中容易斷裂，研究人員巧妙地用硫醚進行"掩蔽保護"，在二聚化反應后再將其還原回二硫鍵。從起始原料到最終產物，整個合成過程需要16步，每一步都必須精準無誤。

這種合成的復雜性體現了天然產物全合成的本質挑戰。中國科學院和國內多所大學的化學家在相關領域也取得了重要進展，南開大學梁廣鑫課題組完成了多例復雜海洋天然產物的首次全合成，南華大學黃俊團隊實現了Lugdunomycin的全合成。這些工作都面臨著連續季碳立體中心構建的難題，與維替西林A的挑戰如出一轍。

從實驗室到臨床的希望

成功完成維替西林A的合成后，研究團隊并未止步。他們對分子結構進行了系列改造，生成多種衍生物。丹娜-法伯癌癥研究所的齊俊團隊隨后對這些化合物展開了生物學評價，重點關注彌漫性中線膠質瘤。這種兒童腦瘤主要位于腦橋、丘腦或脊髓等中線結構，兩年生存率低于10%，放射治療仍是唯一的標準療法，目前沒有任何藥物獲得監管部門批準。

測試結果令人振奮。對維替西林衍生物最敏感的DMG細胞系，正是那些含有高水平EZHIP蛋白的細胞。EZHIP在DNA甲基化過程中發揮作用，此前已被確認為DMG的潛在藥物靶點。研究發現，維替西林衍生物似乎通過與EZHIP相互作用，增加DNA甲基化水平，從而觸發癌細胞的程序性死亡。在超過800種癌細胞系的廣泛篩選中，N-磺酰化二脫氧維替西林A和N-磺酰化維替西林A表現最佳——添加的含硫含氧官能團使分子更加穩定。

齊俊強調，確定化合物的潛在靶點對于理解其作用機制至關重要，這將有助于莫瓦薩吉實驗室進一步優化分子結構，開發更具靶向性的新型療法。有趣的是，天然產物本身并非最有效的形式，正是全合成能力使科學家得以制造各種衍生物并系統研究其活性。這印證了天然產物化學研究的核心價值——自然界提供靈感，人類智慧實現超越。

彌漫性中線膠質瘤患兒的絕望處境賦予了這項研究特殊的意義。該疾病常伴有H3K27me3組蛋白修飾丟失，出現H3K27M突變或EZHIP過表達。中國研究者最近發現EZHIP通過調控神經元樣突觸基因程序與抑制多胺代謝重塑膠質瘤微環境，這為理解維替西林衍生物的作用機制提供了線索。目前丹娜-法伯團隊正在驗證維替西林衍生物的精確作用方式，并計劃在兒童腦癌動物模型中開展測試。

從真菌防御機制到人類癌癥治療，從50年前的天然產物分離到今天的全合成突破，維替西林A的故事展示了藥物發現的漫長征程。莫瓦薩吉總結道，這些細微的結構變化如何顯著增加合成難度，如今我們不僅能夠獲得這些化合物，還能制造許多設計好的變體進行深入研究。對于那些在黑暗中等待希望的DMG患兒家庭而言，這兩個氧原子的征服或許意味著生命的曙光。