出身中藥，頭對頭擊敗達格列凈

糖尿病藥物領域無疑是多肽分子的天下，但最近一款受到中藥啟發的口服小分子糖尿病管線藥物卻在與MNC重磅炸彈藥物達格列凈的頭對頭試驗中大放異彩。

01

頭對頭3期成功

近期，君圣泰醫藥的3期糖尿病管線資產HTD1801在三項3期臨床研究中收獲令人矚目的結果。最新公布的HARMONY試驗是一項在中國開展的隨機、雙盲、主動對照3期研究，入組369例二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病成人患者，比較HTD1801與阿斯利康的SGLT2抑制劑達格列凈在24周HbA1c變化上的差異，非劣效界值設為0.4%。

結果顯示，在保持穩定二甲雙胍劑量的前提下，HTD1801組24周時HbA1c最小二乘均值較基線下降1.12%，達格列凈組下降0.93%，兩組差值為0.2個百分點，95%置信區間為–0.37到–0.03，p值<0.001，在統計學上既滿足非劣效，又達到顯著性。與此同時，HTD1801在關鍵的“門控”次要終點上也表現更好，包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）的降幅優于達格列凈，且需要強化他汀治療的比例更低，從安全性看，嚴重不良事件發生率為3.8%，而達格列凈組為4.4%，最常見的不良事件是輕中度胃腸道反應，兩組均未觀察到嚴重低血糖事件。

HARMONY已經是HTD1801第三次在大型3期試驗中展現出出色的代謝改善能力。在此之前，HighTide已在中國完成了兩項安慰劑對照的3期研究：SYMPHONY-1與SYMPHONY-2。兩項試驗均采用隨機、雙盲、安慰劑對照設計，總樣本量接近千例，其中SYMPHONY-1評估HTD1801作為單藥治療T2DM的療效，SYMPHONY-2則評估其在二甲雙胍基礎上的加用效果。

公開的結果顯示，在24周時，SYMPHONY-1中HTD1801單藥使HbA1c較基線平均降低1.3%，顯著優于安慰劑；而SYMPHONY-2中，在二甲雙胍基礎上加入HTD1801，HbA1c平均降幅為1.2%，同樣顯著優于安慰劑。兩項試驗均設有開放延長期，追蹤至52周時，原HTD1801組的HbA1c降幅仍能維持在約1.1%–1.2%的水平，安慰劑轉用HTD1801的患者也能達到與雙盲期類似的降幅，提示療效具有一定持久性。

在基線HbA1c較高（≥8.5%）的亞組中，SYMPHONY-1與SYMPHONY-2中HTD1801帶來的HbA1c降幅可達1.5%–1.6%。兩項試驗還觀察到空腹血糖、達標比例（HbA1c<7%）、LDL-C、γ-谷氨酰轉肽酶以及高敏C反應蛋白等多項心代謝和肝臟相關指標的改善，為其“綜合代謝調節”這一定位提供了初步支持。

正是因為有了SYMPHONY-1與SYMPHONY-2兩種安慰劑對照的基礎，再加上HARMONY頭對頭試驗對比達格列凈時取得的數值優勢，HTD1801才從一款“看起來有前景的天然產物衍生物”，變成了2025年代謝病藥物版圖中真正完成了多項3期驗證的小分子新藥案例。

一款來源于小檗堿與熊去氧膽酸離子鹽的口服藥，能夠在HbA1c降幅、血脂改善和安全性上形成相對完整的數據閉環，自然會推動行業重新思考：以天然產物為起點、通過現代化學重構得到的新分子，是否正在走向一個比以往更主流的舞臺。

02

現代意義上的“再創造”

HTD1801并不是傳統意義上的天然藥物。它不是簡單的中藥提取物復方，也不是將傳統草藥直接制成現代劑型，而是由兩個來源清晰、機制明確的化學成分通過離子對的方式重新構建而成：小檗堿（berberine）與熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid）。這兩種分子在傳統醫藥體系中均有使用歷史，但其傳統入藥方式、主治范圍和功效邏輯與現代藥物科學并不等價，也正因如此，它們在HTD1801中成為結構模塊，而不是依靠原封不動的“拿來主義”。

小檗堿主要來源于黃連、黃柏、三顆針、黃蘗等苦味藥材，此類藥材多味苦、性寒，主要功效包括清熱燥濕、瀉火解毒。在《神農本草經》《傷寒論》《金匱要略》等經典醫籍中，黃連、黃柏等富含小檗堿的藥材被頻繁記載，多用于濕熱引起的腹瀉、痞滿、口苦、煩躁等癥狀。在《黃連解毒湯》中，黃連為君藥，主要負責清心火、瀉火解毒，并兼具清熱燥濕的作用，是全方緩解熱毒熾盛的核心藥物。《半夏瀉心湯》中，黃連與黃芩、干姜共同組成“辛開苦降”的調胃體系，用于緩解“痞滿”“胃氣不和”等表現。從現代藥理學角度來看，這些傳統描述雖然無法直接等價成現代疾病，但其指向的癥狀與現代研究可以產生對應：小檗堿確實能夠調節腸道菌群、抑制腸道葡萄糖吸收、干預膽汁酸代謝、通過AMPK信號改善能量穩態，這些機制與其用于濕熱、腹瀉、痞滿等癥狀的傳統經驗之間，存在一定生理基礎上的交叉。

然而，小檗堿本身存在幾個難以回避的藥代動力學缺陷。其口服生物利用度不足1%，在胃腸道中易被外排或代謝，難以充分吸收；而在較高劑量下又會引起明顯的胃腸刺激，使其幾乎無法依靠傳統劑型獲得穩定、可量化、可重復的治療效果。也正因如此，盡管小檗堿的藥理潛力廣泛，但其本身難以成為現代意義上可控的代謝類藥物。

熊去氧膽酸的來源可追溯到熊膽粉這一動物藥類，在《本草綱目》《證類本草》《醫宗金鑒》中均有熊膽粉記載，其性味苦寒，功用以清肝利膽、解毒退黃、緩解脅痛為主，多用于肝膽濕熱所致的黃疸、口苦、脅痛等癥狀。現代科學研究表明，熊膽粉中的活性物質中UDCA是最重要，也是最具現代藥物意義的膽汁酸成分。它能夠減少疏水性膽汁酸引起的細胞毒性、緩解肝細胞壓力、促進膽汁流動，因此被納入現代國際指南（AASLD/EASL）用于治療原發性膽汁性膽管炎（PBC）。但UDCA的局限也很明顯：它對葡萄糖代謝和胰島素敏感性影響有限，對脂質代謝的調節也較弱，因此難以依靠UDCA單獨開發出一款真正的代謝綜合調節藥物。

君圣泰醫藥的突破在于，它沒有沿用傳統意義的復方概念，而是采用離子鹽重構的方式，將小檗堿帶正電的季銨結構與UDCA帶負電的羧酸根穩定配對，形成一種單一的、可控的、結構明確的新化學實體。這種重構改變了兩者在體內的命運，使整體分子呈現出遠超單獨使用時的藥動學和藥效學特性：UDCA的親脂性提高了小檗堿的穿膜效率、提高其吸收與暴露；小檗堿的AMPK激活作用與UDCA在腸肝循環中的穩態調節形成互補，在能量代謝與慢性炎癥的交叉通路中產生結構性協同。更重要的是，離子鹽形式使這種協同成為可預測、可重復、可臨床驗證的藥物，而不再依賴傳統藥材中成分配比的不確定性。

HTD1801的藥物價值并不來自傳統藥物的直接繼承，而來自對傳統活性分子的現代化再創造。中藥體系提供的是啟發，而不是成品；真正使其成為藥物的，是現代化學、現代藥動學與現代臨床驗證所構成的完整體系。

03

中藥對現代藥物設計的啟示

HTD1801的3期研究成功再次成為中藥成分在現代藥物設計中破繭成蝶的范例。中藥是否真的能成為現代藥物發現的一條可行路徑？如果從歷史看，答案顯然是肯定的。

青蒿素的發現打開了以天然產物為線索的抗瘧疾研究；紫杉醇改變了腫瘤藥物研發的格局；阿托伐他汀的母體結構來自真菌代謝物；甚至一些成功的免疫類藥物也與傳統生物成分有間接聯系。天然產物為現代藥物化學提供了大量結構模板，這些結構往往具有高分子復雜度、立體選擇性強、靶點親和性高等特點，是人工設計難以直接生成的。

中藥體系中的許多化學成分本身就屬于天然產物大家族的成員，只是歷史上常因“復方復雜性”而難以進入全球藥物研發的主流體系。過去幾十年里，許多“中藥現代化”的嘗試往往停留在宏觀層面，如保留完整配伍體系或試圖以傳統加工方式維持療效，這些路徑在現代意義上難以實現量化和機制明確，因此經常無法進入國際標準的審評體系。

HTD1801則走了完全不同的路。它是一種來源于傳統成分，但經歷合理改造的藥物。從這個角度說，中藥啟發的藥物設計并不是回到傳統，而是在現代工具、現代機制理論與現代制造能力的基礎上，對傳統素材的重新定義。這種模式需要適應臨床試驗的嚴苛、監管體系的透明和藥品生產的可重復性，而HTD1801的成功說明這是完全可能的。

HTD1801不是對傳統的簡單回歸，也不是對現代體系的簡單補充，而是一種結合。中藥啟發的藥物并不是要復刻傳統醫學，而是要以現代化學與現代醫學的方式解構傳統素材，賦予其在當下的科學系統里新的臨床價值。它不是孤例，而更像一個示范。如果這一模式最終能夠在更多疾病領域得到驗證，那么天然產物啟發的藥物設計將在未來的創新藥體系中占據越來越穩固的一席之地。

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HTD1801未來可期

HTD1801的三項3期試驗不僅證明了其作為一種口服小分子實現GLP-1時代之外的多通路代謝改善能力，更讓行業開始認真評估它在實際市場競爭中的位置。傳統代謝病領域的對照參照物毫無疑問是SGLT2抑制劑，而其中最具代表性的即阿斯利康的達格列凈（Farxiga）。

根據公開財報數據，Farxiga在2025年第三季度全球銷售額達到21.4億美元，全年銷售額幾乎達到百億級別，已經成為橫跨糖尿病、慢性腎病和心力衰竭三大適應癥的超級品種。這樣的體量意味著，任何想要進入同一市場的新藥，都必須面對一個已經具備廣泛臨床經驗、成熟指南地位和強大商業滲透力的對手。

在此背景下，HTD1801在HARMONY頭對頭試驗中取得的數值優勢，意義就不再局限于“非劣效”層面，而開始具備“可替代性”的討論基礎。尤其在糖尿病治療體系中，SGLT2的定位并非以HbA1c降幅見長，而是以心腎結局確立價值；相對而言，HTD1801的藥理結構決定它更偏向綜合代謝調節，既能提供約1%–1.3%的HbA1c降幅，也能持續改善LDL-C、non-HDL-C、炎癥標志物和肝臟相關指標。盡管它目前尚未進入心腎結局試驗階段，但其代謝–炎癥交叉機制和在3期試驗中的穩定性，使其具備在未來向更廣泛的代謝譜系延伸的可能性。

如果從市場格局角度推演HTD1801的潛力，最值得關注的不是它是否能取代Farxiga，而是它是否能在一個已經高度擁擠的市場中找到明確的臨床定位。在當前的糖尿病治療分層中，GLP-1和SGLT2已成為兩條最強主線，而HTD1801的優勢在于其完全不同的靶點邏輯和口服優勢，使其具有進入“非GLP-1時代”的人群層面機會：包括對GLP-1耐受性差、對胃腸反應敏感、不愿接受注射方案或心腎功能邊界人群。

此外，HTD1801在兩項安慰劑對照3期試驗中對肝臟指標和炎癥指標的改善，也為其未來向脂肪肝、早期MASH或代謝綜合征拓展留下了進一步的空間。這與Farxiga多適應癥擴展的成功路徑有一定平行意義，但藥理機制完全不同，因此二者更可能在未來形成互補，而非直接替代關系。

HTD1801的三項3期成功則第一次讓該模式有了與MNC重磅藥物正面對話的可能性。未來，如果HTD1801能夠進入國際市場、完成更多人群驗證，并逐步探索更廣譜的代謝適應癥，它不僅有機會在糖尿病治療中占據一席之地，也可能推動整個行業重新審視天然產物結構在現代藥物設計中的戰略價值。

Ref.
1.Yan,D.J.HighTide’s First-In-Class Diabetes Contender Numerically Superior To Farxiga Glycemic Control.
2.Yang,W.et al.HighTide’s First-In-Class Diabetes Contender Numerically Superior To Farxiga Glycemic Control.Journal of Diabetes.2016,8,796-808.
3.Harrison,S.A.,Gunn,N.,Neff,G.W.et al.A phase 2,proof of concept,randomised controlled trial of berberine ursodeoxycholate in patients with presumed non-alcoholic steatohepatitis and type 2 diabetes.Nat Commun 12,5503(2021).

圖片來源：攝圖網

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