鎖定打擊：靶向藥的“生物制導(dǎo)導(dǎo)彈”丨直播回顧

整理者：Tony

審核者：李峻嶺教授、包大包、鷹版

如果說傳統(tǒng)化療是“地毯式轟炸”，那么靶向治療則堪稱精準(zhǔn)的“生物制導(dǎo)導(dǎo)彈”。它能鎖定腫瘤細(xì)胞，實(shí)施精準(zhǔn)打擊，在高效殺傷的同時，極大減輕了對正常細(xì)胞的傷害。正因如此，進(jìn)行基因檢測、明確能否從靶向治療中獲益，已成為晚期肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)步驟。

11月24日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院李峻嶺教授在科普直播中，正是以這樣生動形象的比喻，為我們深入淺出地解析了靶向藥的“制導(dǎo)”原理與臨床價值。接下來，讓我們一起來回顧直播精華，助力抗癌之路奔赴“來日方長”。

問：很多剛確診的患者和家屬，常常分不清靶向治療、化療和免疫治療，請科普一下什么是靶向藥？

李峻嶺教授：靶向藥，就是針對驅(qū)動基因改變的藥物，作用是抑制腫瘤細(xì)胞的信號傳導(dǎo)。

約2004-2005年，發(fā)現(xiàn)有些肺癌存在特定“靶點(diǎn)”，也就是驅(qū)動基因。使用針對這個基因的藥物后，腫瘤的生長信號就無法繼續(xù)傳導(dǎo)，從而得到有效控制。而針對這類驅(qū)動基因的藥物，就是靶向治療。

肺癌中第一個成功的靶向藥——針對EGFR基因的吉非替尼，在很長一段時間里幾乎成了靶向治療的代名詞。目前，在肺癌領(lǐng)域已發(fā)現(xiàn)了多個驅(qū)動基因，并且針對每個基因研發(fā)靶向藥物，最多的已經(jīng)發(fā)展到了第四代。

用一個形象的比喻來說，腫瘤細(xì)胞的生長就像古代的烽火臺，信號需要一站一站地傳遞下去。靶向治療的作用，就是精準(zhǔn)地阻斷烽火信號的傳遞。信號傳不下去了，腫瘤的生長也就被控制了。

問：ADC藥物被稱為精準(zhǔn)靶向，或是帶靶向的新型化療，那么ADC藥物是否需要做基因檢測，它和靶向藥有什么區(qū)別？

李峻嶺教授：ADC藥物，全稱是“抗體偶聯(lián)藥物”，和通常所說的靶向藥，在作用機(jī)制上有所不同。

ADC藥物可以理解為一種“精準(zhǔn)遞送系統(tǒng)”：由能找到腫瘤的抗體、細(xì)胞毒藥，以及連接二者的“連接子”組成。抗體部分找到腫瘤細(xì)胞并結(jié)合，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部后，所攜帶的細(xì)胞毒藥才會被釋放，從內(nèi)部殺傷腫瘤細(xì)胞。

服用ADC藥物是否需要基因檢測：

• 如果所針對的靶點(diǎn)（如HER2）是由特定基因突變所驅(qū)動的，則需要；
• 如果所針對的靶點(diǎn)（如TROP2）在腫瘤細(xì)胞上普遍高表達(dá)，而不一定由特定基因突變引起，那么一般不需要。

問：是不是所有的肺癌患者都適合用靶向藥呢？還是需要滿足哪些條件？

李峻嶺教授：第一個肺癌靶向藥上市后，有一個重要的IPASS研究，根據(jù)臨床特征篩選患者，比如選擇亞洲、不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者，一組接受化療，另一組接受吉非替尼治療。

后來發(fā)現(xiàn)，這類特定臨床特征的人群中，EGFR敏感突變的概率確實(shí)比較高。例如，在中國不吸煙的女性肺腺癌患者中，突變概率可能高達(dá)70%。另外一項覆蓋中國、日本、印度、東南亞等地區(qū)的臨床調(diào)研，發(fā)現(xiàn)亞裔肺腺癌患者的EGFR整體突變率約為51%，印度人群在30%以上，歐洲人群則更低。

這說明，如果僅依靠臨床特征來篩選用藥，會導(dǎo)致一部分患者無法接受到真正有效的治療，同時也會讓一部分患者治療效果不理想。隨著研究深入，進(jìn)一步證實(shí)：只有存在相應(yīng)驅(qū)動基因敏感突變的患者，才能從靶向治療中獲益。

因此，現(xiàn)在的原則是：在為患者處方靶向藥之前，需要通過基因檢測確認(rèn)存在對應(yīng)的驅(qū)動基因敏感突變。只有針對這個明確的突變使用靶向藥，才可能取得預(yù)期的治療效果。

問：使用靶向藥后，通常多久能看到效果？服藥期間，一般需要多久進(jìn)行一次系統(tǒng)性的療效評估？

李峻嶺教授：印象中有一位患者，來治療時已經(jīng)有不完全性腸梗阻，吃什么吐什么。后來服下第一粒吉非替尼，幾個小時后，他告訴我，胃口奇跡般地打開了，吃了很多面條。他還特別生動地描述，面條滑過喉嚨時的那種愉悅感。

從這個例子可以看出，有時候靶向治療起效是非常迅速的。當(dāng)然，也有一部分患者起效會相對慢一些。

關(guān)于系統(tǒng)性的療效評估，通常的建議是：在開始服用靶向藥物一個月后，進(jìn)行第一次影像學(xué)評估（比如CT檢查），主要是看腫瘤對藥物的反應(yīng)。完成首次的月度評估之后，后續(xù)的影像學(xué)復(fù)查一般2-3月進(jìn)行一次，以便長期、系統(tǒng)地監(jiān)測療效。

至于安全性監(jiān)測，則要覆蓋整個服藥期間，任何時候都要關(guān)注身體的各種反應(yīng)和指標(biāo)。

問：肺鱗癌和小細(xì)胞肺癌有必要做基因檢測嗎？

李峻嶺教授：通常來說，小細(xì)胞肺癌和鱗癌患者能夠檢測出驅(qū)動基因敏感突變的概率較低，因此能匹配到靶向藥的機(jī)會也較低。這一點(diǎn)在小細(xì)胞肺癌中尤其顯著。

對于肺鱗癌，如果滿足這幾種情況，可能會建議進(jìn)行基因檢測：①女性；②不吸煙；③獲取的腫瘤標(biāo)本是小標(biāo)本（如穿刺樣本）。

因為小標(biāo)本可能存在腫瘤異質(zhì)性，穿刺取樣的部位未必能完全代表整個腫瘤組織，如果患者有需求，會考慮做基因檢測，以期發(fā)現(xiàn)潛在的治療機(jī)會。反之，如果患者是通過手術(shù)獲得的大標(biāo)本，且有長期吸煙史，那么檢測出基因突變的概率就非常低，通常不建議進(jìn)行檢測。

至于小細(xì)胞肺癌，一般情況是不建議進(jìn)行基因檢測。但臨床也存在一些特殊情況。比如有一位女性患者，患的是混合型小細(xì)胞肺癌，病理中同時包含小細(xì)胞癌和腺癌成分，而腺癌部分就檢出了EGFR敏感突變。她雖然吃著靶向藥，但病情仍有進(jìn)展，問題很可能就出在小細(xì)胞癌成分上。

總結(jié)來說：如果患者是女性、不吸煙，且病理報告提示是混合型小細(xì)胞癌（尤其含有非小細(xì)胞癌成分），建議進(jìn)行基因檢測。除此之外，對于單純的、典型的小細(xì)胞肺癌，或者是有吸煙史且獲得大標(biāo)本的鱗癌患者，則不太建議常規(guī)進(jìn)行驅(qū)動基因檢測。

問：針對初診患者和經(jīng)過治療的患者，在選擇基因檢測套餐（比如小panel還是大panel）上，有什么不同的考量嗎？

李峻嶺教授：做基因檢測，不僅要查找主要的“驅(qū)動基因”，還需要了解一些共存的“伴隨基因”。

過去常用的方法，比如ARMS法，只能檢測試劑盒里預(yù)設(shè)好的幾個固定靶點(diǎn)。

而現(xiàn)在的建議是，無論是初次確診還是后續(xù)治療的患者，都應(yīng)盡量選擇檢測范圍更全面的套餐，不僅能準(zhǔn)確地找到驅(qū)動基因突變，還能發(fā)現(xiàn)伴隨的基因改變，為治療提供更全面的信息。

特別是在后線治療中，腫瘤會產(chǎn)生更復(fù)雜的耐藥機(jī)制。如第三代靶向藥耐藥后，有可能會出現(xiàn)MET、RET等其他旁路基因的改變，此時的基因突變圖譜往往呈現(xiàn)“碎片化”的特點(diǎn)，情況非常復(fù)雜。所以，做一個全面的基因檢測，可以更好地幫助理解耐藥機(jī)制，更有效地指導(dǎo)后續(xù)的用藥方案。

問：70歲男性患者，原有EGFR 19Del突變，使用奧希替尼治療，現(xiàn)出現(xiàn)耐藥，同時檢測出有SMARCA4基因缺失，以及HER2基因擴(kuò)增，后續(xù)治療該如何進(jìn)行？

李峻嶺教授：這個情況確實(shí)比較復(fù)雜一些。出現(xiàn)了HER2擴(kuò)增，通常情況下會建議繼續(xù)保留并服用原有的奧希替尼，在此基礎(chǔ)之上聯(lián)合宗艾替尼這類針對HER2靶點(diǎn)的靶向藥或其他類型的創(chuàng)新藥。

至于SMARCA4基因缺失，這確實(shí)是臨床上相對棘手的問題，通常提示腫瘤的性質(zhì)比較頑固，對治療的抵抗性更強(qiáng)，后續(xù)的治療方案可能會考慮選擇以化療為基礎(chǔ)的聯(lián)合策略。比如，采用化療聯(lián)合抗血管生成藥物，或者在某些情況下，也可能考慮暫停靶向治療，轉(zhuǎn)而采用化療聯(lián)合免疫的方案。

總之，這是一個需要綜合考量多個因素的局面，需要根據(jù)患者的具體情況來制定個體化的治療策略。

問：為什么不同靶點(diǎn)的靶向藥，有效時間會存在區(qū)別？比如有的靶點(diǎn)用藥后能持續(xù)有效很多年，而有些靶向藥可能只能吃一年甚至更短，這是什么原因呢？

李峻嶺教授：如果把腫瘤看作一個有“思維”的個體，那么不同靶點(diǎn)對應(yīng)的腫瘤，其“聰明”程度是不一樣的。

如ALK陽性，它所驅(qū)動的腫瘤相對就“笨”一些，其生長繁殖非常依賴于ALK這一條單一的信號通路。因此，當(dāng)藥物精準(zhǔn)地阻斷這條路，就能有效地長期控制住它。

而其他一些靶點(diǎn)，如EGFR通路本身也包含多種突變類型（如19Del、L858R、以及20ins等），而且常常伴隨著其他基因的改變，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性很強(qiáng)。所以，它更像是一個復(fù)雜的“集合體”，也使得針對它的治療更容易出現(xiàn)耐藥。

總結(jié)來說，靶向治療有效時間的差異主要源于兩方面：

• 一是腫瘤本身的性質(zhì)，不同驅(qū)動基因所驅(qū)動的腫瘤，其依賴通路的“單一性”和進(jìn)化逃避能力的“狡猾”程度不同；
• 二是藥物研發(fā)的深度，目前的藥物還無法做到對某些復(fù)雜靶點(diǎn)信號的“完全”和“持久”阻斷，這需要未來的科學(xué)研究來進(jìn)一步提升。

問：患者在2023年確診為IIIB期肺癌，ALK陽性，同時免疫高表達(dá)并合并TP53突變。2023年至今一直服用阿來替尼，目前是沒有進(jìn)展的狀態(tài)，想了解有沒有必要更換為洛拉替尼？以及現(xiàn)在是否加入局部治療以追求更大的獲益？

李峻嶺教授：從研究數(shù)據(jù)看，阿來替尼的ALEX研究顯示中位PFS是34個多月，洛拉替尼的CROWN研究數(shù)據(jù)更為出色，中位PFS達(dá)到60個月。

然而，在現(xiàn)實(shí)中，藥物療效存在個體差異。當(dāng)年第一代ALK抑制劑克唑替尼，其臨床研究中的PFS大約為11個月，但現(xiàn)實(shí)中一些患者服用克唑替尼已超過七、八年，效果依然很好。阿來替尼也是如此，很多患者長期服用，病情控制得非常穩(wěn)定。

此外，阿來替尼給患者的主觀感受通常很好，不僅能有效控制病情，還常常能改善食欲，雖然也存在不良反應(yīng)（如肝臟毒性），但患者自身往往不易察覺，耐受性普遍較好。因此，如果患者目前服用阿來替尼，病情穩(wěn)定，感覺良好，不建議主動更換治療藥物。

關(guān)于是否需要加入局部治療，如果腫瘤沒有出現(xiàn)進(jìn)展，則沒有必要進(jìn)行局部干預(yù)。只有當(dāng)出現(xiàn)非常局限的“寡進(jìn)展”，才考慮在繼續(xù)服用阿來替尼的基礎(chǔ)上，聯(lián)合局部處理（如放療）來控制新發(fā)病灶；有時，也會在此時再次進(jìn)行基因檢測，以指導(dǎo)后續(xù)的用藥選擇。

問：靶向藥有望帶來長期生存，那么在長期管理過程中，如果出現(xiàn)副作用或身體其他狀況，是否需要停藥或減量？其中又有哪些風(fēng)險？

李峻嶺教授：如ALK陽性患者選擇洛拉替尼，雖然藥效非常好，但副作用可能出現(xiàn)得也比較快，服藥兩周后就可能發(fā)現(xiàn)血脂顯著升高。其中，如果甘油三酯過高，會增加誘發(fā)急性胰腺炎的風(fēng)險；如果低密度脂蛋白膽固醇升高，則會促進(jìn)血管斑塊的形成，增加遠(yuǎn)期心血管風(fēng)險。

此時，首要策略是積極干預(yù)，而不是輕易停藥。建議及時使用降脂藥物，如他汀類藥物（瑞舒伐他汀等）。如果患者食欲旺盛、攝入增多，可能會加上依折麥布片；如果甘油三酯高，則會使用非諾貝特類藥物。上述措施都不太理想，我們還會建議患者打依洛尤單抗控制血脂。

另外，需要考慮患者的體重和體表面積。如患者體重只有幾十斤，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量，往往無法耐受。這時會建議將藥片切開，每天服用半粒。

總而言之，出現(xiàn)副作用時，首先應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行積極的對癥處理；如果仍無法耐受，則可以考慮個體化地減量，目標(biāo)是找到療效和耐受性之間的最佳平衡點(diǎn)，而不是簡單地一停了之。

問：肺鱗癌患者，服用12mg的安羅替尼后病情穩(wěn)定，但腹瀉比較嚴(yán)重，請教能否減量至10mg或8mg？會不會影響療效？

李峻嶺教授：安羅替尼是一個相對特殊的藥物，是一種多靶點(diǎn)的抗血管生成藥物。臨床研究發(fā)現(xiàn)，如果患者持續(xù)服藥，出現(xiàn)的高血壓、蛋白尿等副作用可能會難以承受。后來探索出“服藥兩周、停藥一周”的方案，幫助許多患者能夠耐受并堅持治療。

在臨床實(shí)踐中，抗血管生成類藥物符合“低劑量、長時間”使用的原則，安羅替尼也是如此，可以從8mg開始服用。

這位服用12mg無法耐受的患者，有兩種調(diào)整思路可參考：一是直接降低劑量，如從12mg減至10mg或8mg。二是利用藥物半衰期長的特點(diǎn)，考慮隔天服用一次，這樣也能在體內(nèi)維持有效的血藥濃度，并給身體更長的恢復(fù)時間，從而減輕副作用。

問：有患者在腦部出現(xiàn)局部進(jìn)展時，會針對腦部做放療，那么，究竟是在病灶穩(wěn)定階段提前進(jìn)行局部處理（如放療、消融），還是等出現(xiàn)進(jìn)展時再去控制？怎樣選擇能為患者帶來更多生存獲益？

李峻嶺教授：關(guān)于腦部病灶是早放療還是晚放療的問題，放療科醫(yī)生做過很多探討。從療效上看，早放療可能效果更好，但因為放療本身也可能引起一些相應(yīng)癥狀，所以現(xiàn)實(shí)中，放療往往被安排得相對靠后。

不過，現(xiàn)在隨著全身治療的進(jìn)步，許多新一代靶向藥對腦轉(zhuǎn)移的效果也非常顯著。如洛拉替尼，用藥后對絕大多數(shù)腦轉(zhuǎn)移病灶能達(dá)到部分緩解（PR）甚至完全緩解（CR）。

對于肺部原發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶的局部處理時機(jī)，一項薈萃研究分析顯示：在腫瘤“略有抬頭”、即出現(xiàn)早期進(jìn)展跡象時，進(jìn)行局部處理，效果可能會更好。

即當(dāng)全身病情都控制得很好，唯獨(dú)某個局部病灶開始“抬頭”，提示這個病灶內(nèi)部可能已經(jīng)產(chǎn)生了耐藥的腫瘤細(xì)胞。此時，通過放療或消融等局部手段將這個“耐藥點(diǎn)”清除，就能阻斷耐藥細(xì)胞向身體其他部位傳播，從而更大限度延長疾病控制時間。

問：患者在服用安羅替尼8天后，小腿出現(xiàn)靜脈血栓，口服利伐沙班后有所緩解，想了解是否還能繼續(xù)使用安羅替尼？

李峻嶺教授：抗血管靶向藥物最早進(jìn)入臨床的是貝伐珠單抗，在其關(guān)鍵研究中，入組標(biāo)準(zhǔn)就明確排除了有血栓和出血高風(fēng)險的患者。因此很長一段時間里，臨床上對有血栓風(fēng)險的患者都避免使用這類藥物。

不過，隨著臨床經(jīng)驗的積累，臨床發(fā)現(xiàn)，存在血栓病史或風(fēng)險，并非使用這類藥物的絕對禁忌。

將這個經(jīng)驗延伸到安羅替尼，即如果患者在發(fā)生血栓后，正在接受積極的抗凝治療（如利伐沙班），且血栓情況已經(jīng)得到有效控制，那么在密切監(jiān)測下，是可以考慮繼續(xù)使用安羅替尼的。

但這絕不能作為一個常規(guī)的臨床方案來推廣。這種情況要求嚴(yán)密觀察患者的耐受情況，持續(xù)監(jiān)測其凝血功能，并高度警惕血栓復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

問：目前EGFR突變一線治療選擇比較豐富，除了經(jīng)典的EGFR單藥治療外，還有“埃萬妥單抗+蘭澤替尼”、“奧希替尼+化療”等組合方案，對此，在一線治療時主要會考慮哪些關(guān)鍵因素來為患者做出個性化選擇？

李峻嶺教授：目前針對EGFR敏感突變的一線治療，“埃萬妥單抗+蘭澤替尼”和“奧希替尼+化療”這兩個重要的研究方案，療效不相上下，都比單用靶向藥能延長疾病控制時間大約一年。而具體選擇哪個方案，需要根據(jù)患者的實(shí)際情況進(jìn)行分析。

關(guān)于“埃萬妥單抗+蘭澤替尼”，需要通過靜脈輸注給藥，用藥前需進(jìn)行三種預(yù)處理來降低不良反應(yīng)風(fēng)險：一是用激素預(yù)防輸液反應(yīng)；二是用抗生素預(yù)防皮膚反應(yīng)；三是用抗凝藥預(yù)防血栓風(fēng)險。這個方案的特點(diǎn)是，有助于清除或減少后續(xù)出現(xiàn)TP53或MET等耐藥基因改變的風(fēng)險。

關(guān)于“奧希替尼+化療”，比單用奧希替尼或單用化療效果更好，但對患者的身體耐受性提出了更高的挑戰(zhàn)，因為是將兩種足劑量的治療方案疊加在一起。

基于個人臨床經(jīng)驗，“埃萬妥單抗+蘭澤替尼”一線方案尚未嘗試；對于“奧希替尼+化療”，如果患者身體基礎(chǔ)條件比較好，且在等待基因檢測結(jié)果期間已經(jīng)開始化療，檢測結(jié)果出來后，會根據(jù)患者意愿與耐受性等綜合考慮將化療和靶向藥聯(lián)用。

問：患者31歲，今年1月確診IV期肺癌，有肺內(nèi)淋巴結(jié)和多處骨轉(zhuǎn)，ROS1融合合并TP53突變，使用他雷替尼治療10個月后，PET-CT復(fù)查顯示肺部原發(fā)病灶縮小一半，但有三處骨轉(zhuǎn)移灶仍然活躍。最近對肺部原發(fā)病灶做了根治性放療，發(fā)現(xiàn)癌胚抗原（CEA）略有升高。這個指標(biāo)升高是否代表靶向藥耐藥了？另外，是否需要對三處活躍的骨轉(zhuǎn)移也進(jìn)行放療？

李峻嶺教授：如果患者在全身治療有效的情況下，出現(xiàn)少數(shù)幾個（即“寡病灶”）活躍的轉(zhuǎn)移灶，并且患者整體狀況良好，同時放療能夠在少數(shù)幾次治療中就解決問題，那么建議患者去咨詢放療科醫(yī)生。

通過總結(jié)接診的長生存患者信息發(fā)現(xiàn)，多數(shù)在治療不同階段都接受過局部治療。有些患者甚至在開始全身治療前，就先請骨科醫(yī)生對骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行局部治療。后續(xù)治療中，如果出現(xiàn)肝臟寡轉(zhuǎn)移或孤立轉(zhuǎn)移灶，也會請介入科醫(yī)生進(jìn)行局部消融，并同時活檢。因此，具體建議：

• 單一的CEA輕度升高，尤其是在剛剛完成肺部放療后，不一定直接等同于耐藥，需要結(jié)合后續(xù)的影像學(xué)檢查來綜合判斷。
• 關(guān)于骨轉(zhuǎn)移放療支持積極處理，但具體的放療指征、時機(jī)和技術(shù)選擇（如射波刀、伽馬刀、質(zhì)子重離子甚至射頻消融等），需要與放療科醫(yī)生溝通，由他們進(jìn)行專業(yè)評估后決定。

問：為什么靶向治療會發(fā)生耐藥？有沒有辦法可以延緩耐藥的發(fā)生？

李峻嶺教授：靶向治療是一種阻斷腫瘤生長信號的手段。但在這個過程中，腫瘤細(xì)胞并非被動挨打，也在不斷地“學(xué)習(xí)”和“適應(yīng)”，想方設(shè)法逃避藥物的打擊。當(dāng)它“學(xué)會”了，也就出現(xiàn)了各種形式的耐藥。常見的耐藥機(jī)制包括：

• 旁路激活：開辟一條新的信號通路來繞開被藥物阻斷的原有通路。
• 二次突變：在原來的靶點(diǎn)上產(chǎn)生新的突變，使藥物無法再與之結(jié)合。
• 細(xì)胞類型轉(zhuǎn)化：改變自己的“面目”，如從非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化成小細(xì)胞肺癌，從而對原有藥物不再敏感。

此外，在臨床上還觀察到一個棘手的問題：由于血腦屏障的存在，許多靶向藥或化療藥難以進(jìn)入大腦，使得大腦成了腫瘤細(xì)胞一個理想的“避難所”，從而導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生，這也是耐藥的一種表現(xiàn)形式。

問：蘆康沙妥珠單抗獲批用于奧希替尼耐藥后，還看到它與三代藥聯(lián)合的臨床研究。那么，患者在奧希替尼耐藥后用上蘆康沙妥珠單抗，是否需要同時繼續(xù)服用奧希替尼？

李峻嶺教授：蘆康沙妥珠單抗的推薦劑量是每公斤體重5mg，兩周一次。如果與奧希替尼聯(lián)合使用，會建議將蘆康沙妥珠單抗的劑量調(diào)整為每公斤體重4 mg，三周一次。需要注意的是，兩種藥物的不良反應(yīng)可能會有疊加。

蘆康沙妥珠單抗一個主要的不良反應(yīng)是口腔潰瘍，如果再聯(lián)合一種同樣可能引起黏膜反應(yīng)的靶向藥，對患者來說無疑是“雪上加霜”。當(dāng)然，臨床反應(yīng)個體差異很大，也有很多患者使用蘆康沙妥珠單抗后不良反應(yīng)非常輕微。

因此，臨床上需要仔細(xì)權(quán)衡：哪些患者聯(lián)合用藥耐受性好、療效佳；哪些患者則可能出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，需要格外謹(jǐn)慎。

問：如果EGFR耐藥后沒有檢測到新突變，先使用了免疫治療或ADC藥物，再次進(jìn)展后，還能不能重新用回原來的靶向藥？如果可以，中間是否需要一段藥物的洗脫期或間歇期？

李峻嶺教授：免疫治療的半衰期很長，大約有25天。如果按照五個半衰期來算，想要將其從體內(nèi)完全清除，可能需要125天的時間。但這么長的等待期間，患者的病情很可能會出現(xiàn)進(jìn)展。

因此，在臨床實(shí)踐中，至少會讓患者休息一段時間。因為靶向藥和免疫藥聯(lián)合，會增加發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險。所以必須盡可能規(guī)避這種風(fēng)險，在條件允許的情況下，讓患者的用藥間歇期盡可能長一些。

具體操作上，如果患者正接受“免疫+化療”，而未來又有可能再次挑戰(zhàn)靶向治療，會建議他先停用免疫藥物，單用化療維持治療一段時間，作為一個過渡。通過這種方式，減少發(fā)生嚴(yán)重相互作用風(fēng)險的可能性。

問：使用三代藥物后出現(xiàn)C797S突變的患者，反映化療聯(lián)合免疫的效果不太理想。除了這個方法，目前還有沒有其他的治療選擇？另外，針對C797S突變研究的第四代藥物，目前進(jìn)展到什么階段了？

李峻嶺教授：目前確實(shí)有一些患者在試用第四代靶向藥，但都還是一些尚未正式上市的研究性藥物。

比如像BLU-945等，從臨床試驗反饋來看，有些患者感覺效果不錯。這方面，醫(yī)生其實(shí)也需要向患者和家屬學(xué)習(xí)，他們?yōu)橛H人的治療會投入大量精力去了解最新信息，這種經(jīng)驗非常寶貴。

針對C797S耐藥突變，當(dāng)前臨床上可行的選擇有：

• 考慮創(chuàng)新藥或聯(lián)合方案：如果患者還沒有嘗試過，可考慮使用埃萬妥單抗，或者蘆康沙妥珠單抗。
• 化療聯(lián)合免疫：盡管部分患者效果不佳，但像信迪利單抗聯(lián)合化療等方案已納入醫(yī)保，在臨床上仍是一個可以嘗試的標(biāo)準(zhǔn)選項。
• 積極應(yīng)用局部治療：對于一些局部的進(jìn)展病灶，適時地采用放療等局部手段，對于控制疾病發(fā)展同樣能起到重要的幫助。

問：有些出現(xiàn)C797S突變的患者，會在醫(yī)生建議下嘗試舒沃替尼，請結(jié)合相關(guān)研究分享？

李峻嶺教授：舒沃替尼除了針對EGFR 20ins突變有效外，對于包含C797S在內(nèi)的某些EGFR敏感突變組合，也顯示出一定的療效。

它的推薦劑量是300mg，但在真實(shí)臨床中，很多患者無法耐受這個劑量。因此通常會從150mg開始，或?qū)⒘硗獾?50mg藥片切開，分次、逐漸加量，這樣患者的反應(yīng)會相對輕一些。有些患者通過這種方式，病情獲得長時間穩(wěn)定。

此外，臨床上還有其他一些探索：

• 聯(lián)合用藥：如能否在服用三代藥的同時聯(lián)合一代藥。這涉及到C797S與T790M的構(gòu)型問題，如果是“反式”構(gòu)型，理論上聯(lián)合是可行的。現(xiàn)實(shí)中，也確實(shí)有患者將三代藥和一代藥聯(lián)合使用。
• 多靶點(diǎn)藥物：如卡博替尼，目前國內(nèi)尚未上市，因為它作用靶點(diǎn)廣泛，也有患者在嘗試將化療與卡博替尼聯(lián)合使用。

問：在病友中，沒有上市的藥品大家也在想辦法用。不過如卡博替尼在國外已經(jīng)獲批很久，也做了很多臨床研究，為什么在國內(nèi)的上市進(jìn)度這么慢？

李峻嶺教授：這個問題確實(shí)很多人在關(guān)心。作為臨床醫(yī)生，我也難以說清楚具體是哪些環(huán)節(jié)或原因?qū)е驴ú┨婺嵩趪鴥?nèi)上市緩慢。

從臨床角度看，藥物在某些情況下確實(shí)能展現(xiàn)出不錯的效果。如患者對常規(guī)的MET靶向藥耐藥后，嘗試卡博替尼，部分患者仍然有再次獲益的可能。另外，一些靶向藥緩慢耐藥階段，嘗試聯(lián)合卡博替尼也是一種治療思路。

總之，我和大家一樣，也非常希望這類已經(jīng)被證實(shí)有效的藥物能夠盡快在國內(nèi)上市，讓更多患者能規(guī)范、便捷地用上。目前就是在現(xiàn)有條件下，利用所有已知的信息和可及的方案，盡最大努力與患者溝通，為他們找到最有益的治療路徑。

問：現(xiàn)在很多早期、中期的術(shù)后患者也在使用靶向藥進(jìn)行輔助治療，對此，有人覺得吃兩年就夠了，有人會吃三年，也有人因為擔(dān)心復(fù)發(fā)而不敢停藥，該如何看待這個觀點(diǎn)？

李峻嶺教授：術(shù)后輔助靶向治療的時長確實(shí)是一個備受關(guān)注的問題。在肺癌領(lǐng)域，目前的情況是：

• EGFR敏感突變，術(shù)后使用奧希替尼的標(biāo)準(zhǔn)療程是三年，但現(xiàn)在有新的研究正在探索服用五年的效果。
• ALK陽性，一般認(rèn)為術(shù)后服用阿來替尼兩年可能就夠了。

現(xiàn)實(shí)中，情況往往更為復(fù)雜。很多服用奧希替尼的患者，即使已經(jīng)超過三年，因為擔(dān)心停藥后復(fù)發(fā)仍然選擇繼續(xù)服藥。這種情況下，如果患者耐受性良好，經(jīng)濟(jì)上也能承受，則會尊重他們的選擇，保持密切溝通和觀察。因為一旦停藥后出現(xiàn)問題，患者很容易會歸因于“停藥太早”。

類似的情況也出現(xiàn)在免疫治療中，盡管指南建議使用兩年，很多患者到期后因恐懼復(fù)發(fā)而不敢停藥。

問：有患者之前使用免疫藥物后出現(xiàn)了3級免疫性肺炎，至今已一年半，想了解以后還能再次使用免疫藥物嗎？另外像ADC類的藥物，能否使用呢？

李峻嶺教授：出現(xiàn)了3級肺炎，通常情況是不建議再次挑戰(zhàn)免疫治療的。

臨床中的“免疫再挑戰(zhàn)”案例，大多源于患者的強(qiáng)烈要求。如最初從免疫治療中獲益非常大，但中途因不良反應(yīng)停藥，后續(xù)疾病進(jìn)展，且嘗試了多種其他方案都無效時，患者可能會迫切希望再用回免疫藥。

即使面對這種情況，也會進(jìn)行非常審慎的嘗試。研究顯示，單純使用同一種免疫單藥進(jìn)行再挑戰(zhàn)的情況越來越少，更多是探索CTLA-4抑制劑聯(lián)合PD-1/L1抑制劑這類“雙免疫”方案。所以臨床上如果進(jìn)行“免疫再挑戰(zhàn)”，也會嘗試這類雙免方案或雙抗藥物，希望以不同的作用機(jī)制來平衡療效與風(fēng)險。

關(guān)于ADC類藥物，以針對HER2的DS-8201為例，一個主要不良反應(yīng)是間質(zhì)性肺炎，如果患者本身肺部基礎(chǔ)條件就差，一旦用藥后誘發(fā)間質(zhì)性肺損傷，是非常危險的。

問：醫(yī)患雙方該如何共同努力與分工協(xié)作，更好地實(shí)現(xiàn)全病程的管理和照護(hù)？

李峻嶺教授：靶向治療期間，多數(shù)患者可能面臨一個長期治療過程。因此，治療應(yīng)該有長遠(yuǎn)目光，這也是強(qiáng)調(diào)全病程管理的原因：

• 安全是基石。任何治療都不應(yīng)給患者帶來新的、不可逆的傷害，盡力避免讓患者承受無法耐受的不良反應(yīng)。
• 追求療效最大化。隨著患者生存期延長，后續(xù)可選擇的治療方案會越來越少，路會越走越窄。因此必須珍惜手中的每一個方案，力求每一個階段所用的治療都達(dá)到最佳的療效深度。
• 確保治療的可持續(xù)性。這不僅僅是藥物的持續(xù)供應(yīng)，更是患者身體和心理上能夠長期承受治療的狀態(tài)。要用戰(zhàn)略性的眼光，平衡療效與耐受性，確保患者能夠平穩(wěn)地走完更長的治療旅程。

結(jié)束語

李峻嶺教授通過一小時的深入分享，讓我們深刻認(rèn)識到：肺癌，尤其是晚期肺癌，已不再是一個令人絕望的疾病。

隨著靶向治療的飛速發(fā)展，我們擁有了越來越多精準(zhǔn)有效的“武器”——從晚期一線治療的聯(lián)合策略，到耐藥后的有序銜接，再到術(shù)后輔助治療的全面覆蓋。如今，肺癌治療的目標(biāo)已愈發(fā)清晰：通過科學(xué)、規(guī)范的管理，將病情長期穩(wěn)定地控制，使癌癥逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可長期共存的慢性狀態(tài)，最終實(shí)現(xiàn)患者“活得長、活得好”的根本目標(biāo)。

抗癌之路雖是一場持久戰(zhàn)，但科學(xué)在進(jìn)步，希望也在不斷延伸。愿各位患者與家人心懷信念，穩(wěn)步前行，在醫(yī)患同心、攜手并進(jìn)的努力下，走得更遠(yuǎn)、更好，最終迎來生命的曙光。

李峻嶺 教授

主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、教授

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院 博士生導(dǎo)師

美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）會員

北京腫瘤防治研究會轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)分委會 首任主任委員

2011年被遴選為首批北京健康科普專家

主要從事肺癌的內(nèi)科診療，包括化療、靶向及免疫治療。擅長解決臨床具體問題，倡導(dǎo)對肺癌患者治療中的全方位照護(hù)。

關(guān)注肺癌真實(shí)世界的臨床研究及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，在該領(lǐng)域以第一/通訊作者發(fā)表SCI論文80余篇。

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