《Nature》為什么精神疾病總愛“扎堆”出現？美國科羅拉多大學團隊揭示五因子遺傳共享機制

精神疾病種類繁多，比如抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、雙相情感障礙、自閉癥、多動癥、強迫癥、成癮等，傳統上它們被當作彼此獨立的疾病來診斷和治療。但臨床上常發現這些疾病容易共病，患者可能同時或先后出現多種癥狀，提示它們在根源上可能存在共同的生物學基礎。

基于此，2025年12月10日，美國科羅拉多大學Jordan W. Smoller研究團隊在Nature雜志發表了“Mapping the genetic landscape across 14 psychiatric disorders”揭示了繪制14種精神障礙的遺傳圖譜。

為揭示精神障礙之間的遺傳關聯，作者整合前沿統計與功能基因組學方法，分析了14種兒童期和成人期起病的精神疾病（共1,056,201例患者）的常見遺傳變異數據，識別出五個潛在的基因組因子，平均解釋各障礙約66%的遺傳風險，并關聯238個多效性位點。其中，“精神病性因子”（涵蓋精神分裂癥和雙相情感障礙）與“內化因子”（包括重度抑郁、創傷后應激障礙和焦慮癥）表現出高度的多基因重疊和局部遺傳相關性且幾乎不含障礙特異性位點。全障礙共享的遺傳信號富集于基礎生物學過程（如轉錄調控），而更特異的通路則在因子層面顯現：精神病性因子的風險基因顯著富集于興奮性神經元表達的基因，而內化因子則與少突膠質細胞生物學密切相關。這些發現支持以神經生物學機制為基礎重構精神障礙分類體系，并為針對共病核心癥狀開發新療法提供關鍵線索。

圖一 全基因組結構模型

作者基于歐洲人群的遺傳數據，利用基因組結構方程模型分析14種精神障礙的遺傳重疊，發現一個五因子模型最能解釋其共享的遺傳風險（擬合指標良好）。這五個潛變量因子分別為：（1）強迫性障礙因子（以神經性厭食癥和強迫癥為主）；（2）精神病性因子（精神分裂癥與雙相情感障礙）；（3）神經發育障礙因子（自閉癥和注意缺陷多動障礙）；（4）內化障礙因子（創傷后應激障礙、重度抑郁和焦慮癥）；（5）物質使用障礙因子（阿片、大麻、酒精和尼古丁使用障礙）。其中，內化因子與物質使用因子的遺傳相關性最強。整體上，這些因子解釋了約66%的遺傳變異，表明多數精神障礙的遺傳風險在診斷類別間廣泛共享；而抽動穢語綜合征最為特殊，87%的遺傳信號未被任何因子涵蓋。五個因子之間存在中等遺傳相關性，支持一個更高階的“p因子”（一般精神病理學因子）的存在，其中內化障礙對該p因子的載荷最強。該五因子結構具有高度可靠性，為構建基于生物學機制而非傳統癥狀的精神障礙分類體系提供了重要依據。

圖二 精神障礙因子的外部性狀遺傳相關性

作者把五種精神障礙的“遺傳共性因子”和一個更高階的“通用精神病風險因子”（p因子）與31種常見身體、心理和社會性狀做了比對，看看它們在現實生活中跟哪些特征有關。

結果發現：內化問題（如抑郁、焦慮）和物質使用問題（如酗酒、吸毒）不僅跟低家庭收入有關，還和認知能力廣泛相關——比如小時候更聰明的人，這兩類問題的風險更低；而物質使用問題還跟成年后的智力和邏輯推理能力掛鉤。

強迫相關問題（如厭食、強迫癥）和精神病性問題（如精神分裂、雙相）則主要和記憶類任務表現較差有關。

神經發育問題（如自閉癥、多動癥）特別的是，跟兒童期體重偏高和攻擊行為有很強的遺傳聯系。

只有精神病性問題和物質使用問題跟“愛冒險、敢擔風險”的性格有關。

更重要的是，有五個心理特質：容易緊張、感到孤獨、情緒不穩定、自傷或自殺未遂跟所有五類精神障礙都高度相關，也最能代表那個“通用精神病風險”（p因子），說明它們可能是各種精神問題背后共通的心理脆弱點。

這些發現說明，精神疾病不是孤立的，它們在基因層面彼此交織并與我們的性格、智力、成長環境甚至生活方式緊密相連。

圖三 局部遺傳相關性

全基因組遺傳相關性只能給出“平均”水平的共享信號，但不同基因區域的重疊程度其實并不均勻。為此，作者將基因組劃分為1,093個獨立區域，用局部遺傳分析方法精細掃描14種精神障礙之間的共性。

共檢測到458個顯著的局部遺傳相關性，其中最多的出現在重度抑郁-焦慮癥、重度抑郁-創傷后應激障礙、雙相障礙-精神分裂癥這三對之間，占總數一半以上，與此前全基因組和多變量模型的結果高度一致。

絕大多數相關性為正向（即一種病的遺傳風險會增加另一種病的風險），僅發現3處負相關。

腦聲常談建立了多個《動物模型構建與行為評估》交流群，群內分享各種經典和前沿的行為范式，共同交流解決動物實驗中遇到的棘手問題，避坑少走彎路！有需要的老師可以掃碼添加微信進入討論群！

作者還識別出101個“遺傳熱點”區域，即多個障礙在此共享遺傳信號。最強的一個位于11號染色體，包含NCAM1–TTC12–ANKK1–DRD2基因簇，涉及8種精神障礙，在17個障礙對中有8對在此達到最強關聯。

這個基因簇早已被發現與智力、人格、成癮、睡眠等多種認知和行為特征相關，是典型的“多效性”區域。該結果說明，精神障礙的遺傳重疊不僅廣泛存在，而且集中在特定功能基因區域，為理解其共同生物學機制提供了精準靶點。

圖四 精神障礙的共享與特異性遺傳架構

作者用高級遺傳分析方法，從14種精神障礙中提煉出五個共享風險因子和一個“通用精神病風險”（p因子），并找出了與它們相關的295個關鍵基因位點，其中近50個是過去單病研究沒發現的。

結果發現：抑郁、焦慮等“內化問題”和精神分裂癥-雙相這類“精神病性問題”共享最多遺傳信號；某些基因區域（如11號染色體DRD2附近）影響多種疾病，但并非對所有障礙都起作用；物質成癮的特異基因集中在酒精、尼古丁相關通路；這些精神障礙的遺傳風險不僅彼此交織，還與慢性疼痛、高血壓等身體疾病有關。

該研究通過多層次遺傳建模，既揭示了精神障礙廣泛的共享生物學基礎，也刻畫了其精細的遺傳分化，為精準分類和跨診斷干預提供了重要依據。

總結

本研究通過大規模跨障礙基因組分析，揭示了精神障礙間穩健的遺傳重疊結構，明確了若干共享生物學通路（如精神病性與內化因子），為重新審視傳統診斷邊界、開發靶向共病機制的新療法（或老藥新用）提供了堅實依據，標志著精神病學正邁向基于神經生物學機制的精準分類與干預新時代。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09820-3

腦聲小店基于深度科研洞察，專注為動物實驗提供"簡器械·精實驗"解決方案。我們突破高精設備局限，開發手工定制化儀器及配件，通過科研巧思將基礎工具轉化為創新實驗方案。產品涵蓋行為學裝置、操作輔助工具等，使實驗室在保持操作簡效的同時，實現精細化數據采集，助力科研人員以創造性思維發掘簡易儀器的潛在科研價值。