新一代流感疫苗的創(chuàng)新與突圍之路

摘要：流感疫苗問世80余年，仍是預(yù)防流感的核心手段，但傳統(tǒng)季節(jié)性流感疫苗存在效果不穩(wěn)定、保護(hù)期短、需年年接種等局限。下一代流感疫苗憑借更廣泛的保護(hù)范圍、更持久的免疫效果和更快的生產(chǎn)速度，成為應(yīng)對流感流行和大流行的新希望。然而，這類疫苗的研發(fā)之路并不平坦，面臨著科學(xué)驗(yàn)證、監(jiān)管規(guī)范、資金支持等多重挑戰(zhàn)。本文結(jié)合疫苗研發(fā)者的一線經(jīng)驗(yàn)，拆解下一代流感疫苗的創(chuàng)新亮點(diǎn)、核心難題與未來方向，讓你看懂這場流感防控的技術(shù)革新。

一、傳統(tǒng)流感疫苗的 “短板”：為啥年年打還不一定管用？

自上世紀(jì) 40 年代首款流感疫苗獲批以來，疫苗技術(shù)已迭代多次，從傳統(tǒng)滅活疫苗到細(xì)胞培養(yǎng)、重組蛋白技術(shù)，安全性和生產(chǎn)效率不斷提升。但即便如此，傳統(tǒng)季節(jié)性流感疫苗仍有不少 “硬傷”。

首先是效果波動大。疫苗有效性受病毒變異、疫苗類型、接種人群免疫力等多種因素影響，波動范圍從不足 20% 到 60% 左右。尤其是甲型 H3N2 流感病毒，因變異頻繁，疫苗匹配度常常不高，保護(hù)效果更差。其次是保護(hù)期短，只能維持約一年，需要每年按時接種。更關(guān)鍵的是，疫苗株的選擇要提前數(shù)月完成，一旦流感季出現(xiàn)新的變異毒株，疫苗就可能 “失效”。

從數(shù)據(jù)來看，2022 年全球有 143 個國家（占世衛(wèi)組織成員國的 74%）提供流感疫苗，但截至 2024 年，僅有 12 個成員國實(shí)現(xiàn)了老年人和慢性病患者 75% 的接種覆蓋率目標(biāo)，距離世衛(wèi)組織的要求仍有差距。這些局限不僅影響流感防控效果，也讓全球應(yīng)對流感大流行的準(zhǔn)備面臨挑戰(zhàn) —— 用現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)首批大流行疫苗，至少需要 4-6 個月時間，難以快速響應(yīng)突發(fā)疫情。

二、下一代流感疫苗：不止是 “升級”，更是 “革新”

為了彌補(bǔ)傳統(tǒng)疫苗的不足，下一代流感疫苗的研發(fā)目標(biāo)非常明確：更高效、更廣泛、更持久、更易生產(chǎn)。目前，研發(fā)者們正通過多種前沿技術(shù)路線推進(jìn)，涵蓋病毒載體、重組蛋白、病毒樣顆粒（VLP）、mRNA/自擴(kuò)增 RNA、DNA 等多個平臺（見表 1）。

表1 參與調(diào)研的下一代流感疫苗研發(fā)者概況

這些新一代疫苗的優(yōu)勢十分突出：部分疫苗能同時激發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫，保護(hù)范圍覆蓋多種變異毒株；生產(chǎn)過程不依賴雞蛋，避免了病毒在雞蛋中發(fā)生適應(yīng)性突變，還能快速規(guī)?；a(chǎn)；部分候選疫苗實(shí)現(xiàn)了單劑有效、常溫儲存，甚至支持口服、吸入等便捷接種方式，大大降低了接種門檻和物流成本。

更值得關(guān)注的是，新一代疫苗在大流行防控中能發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究估算，如果給全球 18 歲以下兒童接種下一代流感疫苗，每年可避免 263-404 萬例住院和 51.9-82.6 萬例死亡，遠(yuǎn)高于現(xiàn)有疫苗的保護(hù)效果。即便價格更高，通過分層定價策略，在低收入國家也能具備成本效益。

三、研發(fā)者的 “痛點(diǎn)”：三大難題卡住新一代疫苗的腳步

盡管前景廣闊，但下一代流感疫苗的研發(fā)并非一帆風(fēng)順。通過對 17 家研發(fā)機(jī)構(gòu)的調(diào)研（其中 8 家進(jìn)入臨床階段），研發(fā)者們道出了最棘手的三大挑戰(zhàn)（見圖 1）。

圖1 下一代流感疫苗研發(fā)的核心問題

注：綠色為推動因素，橙色為挑戰(zhàn)因素，各類別間相互關(guān)聯(lián)影響

1. 科學(xué)驗(yàn)證：找不到統(tǒng)一的 “保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)”

傳統(tǒng)流感疫苗的保護(hù)效果，主要通過檢測血凝素抑制（HAI）抗體滴度來判斷，但很多下一代疫苗的免疫機(jī)制完全不同 —— 它們不依賴 HAI 抗體，而是通過 T 細(xì)胞、黏膜 IgA 等其他免疫途徑發(fā)揮作用。這就導(dǎo)致現(xiàn)有檢測方法無法評估其效果，研發(fā)者們急需找到新的 “保護(hù)相關(guān)性指標(biāo)”（即能證明疫苗有效的科學(xué)依據(jù)）。

更麻煩的是，不同技術(shù)平臺的疫苗，免疫機(jī)制差異很大，很難制定統(tǒng)一的評估標(biāo)準(zhǔn)。如果沒有公認(rèn)的指標(biāo)，就只能通過大規(guī)模 III 期臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證效果，不僅需要 1-2 萬名受試者，還得進(jìn)行多年隨訪，成本和難度都大幅增加。有研發(fā)者舉例，有明確保護(hù)指標(biāo)的試驗(yàn)只需 3000 人，而無指標(biāo)的試驗(yàn)可能需要 1-2 萬人，人力物力投入呈幾何級增長。

2. 監(jiān)管規(guī)范：審批路徑不清晰，各國標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一

疫苗要上市，必須通過嚴(yán)格的監(jiān)管審批，但下一代疫苗的 “新穎性” 讓監(jiān)管面臨挑戰(zhàn)。一方面，現(xiàn)有監(jiān)管指南多針對傳統(tǒng)疫苗，對 mRNA、納米顆粒等新平臺缺乏明確指導(dǎo)，研發(fā)者不知道該按什么標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)備數(shù)據(jù)；另一方面，不同國家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求不一，比如美國和歐洲的審批流程、評估指標(biāo)存在差異，研發(fā)者需要準(zhǔn)備多套申報材料，大大增加了工作量。

部分監(jiān)管機(jī)構(gòu)的流程還比較僵化，對試驗(yàn)方案的小改動響應(yīng)緩慢，容易延誤研發(fā)進(jìn)度。8 家進(jìn)入臨床階段的研發(fā)者都表示，“嚴(yán)格的監(jiān)管要求” 是阻礙臨床進(jìn)展的首要因素之一。他們迫切需要更清晰、統(tǒng)一的監(jiān)管路徑，尤其是針對 “廣譜保護(hù)”“長效保護(hù)” 的評估標(biāo)準(zhǔn)，以及人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)等創(chuàng)新研究方法的認(rèn)可。

3. 資金支持：研發(fā)成本高，資金缺口大

疫苗研發(fā)是 “燒錢” 的工程，下一代疫苗的研發(fā)成本更是居高不下。臨床前研究階段，要用到符合 GMP 標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)設(shè)施、合同研究機(jī)構(gòu)（CRO）和非人靈長類動物等大型實(shí)驗(yàn)，費(fèi)用高昂；進(jìn)入臨床階段后，大規(guī)模試驗(yàn)、生產(chǎn)工藝放大、檢測方法驗(yàn)證等更是需要巨額資金。

更關(guān)鍵的是，資金支持缺乏持續(xù)性。早期研發(fā)相對容易獲得資助，但到了 II、III 期臨床階段，由于投入大、回報周期長（疫苗上市后可能需要數(shù)年才能收回成本），投資者和資助方往往猶豫不前，很多中小研發(fā)機(jī)構(gòu)會卡在這個 “死亡之谷”。17 家研發(fā)者中，有 10 家已經(jīng)開展合作或技術(shù)轉(zhuǎn)移，不少人直言 “必須和大型藥企合作才能完成商業(yè)化”，但大型藥企可能因擔(dān)心沖擊自身傳統(tǒng)疫苗業(yè)務(wù)而缺乏動力。

四、破局之路：合作與創(chuàng)新是關(guān)鍵

面對這些難題，研發(fā)者們也在積極尋找解決方案，其中合作和技術(shù)復(fù)用成為重要突破口。

調(diào)研顯示，17 家研發(fā)者中有 10 家開展了產(chǎn)品開發(fā)合作、技術(shù)轉(zhuǎn)移等合作模式，通過聯(lián)盟、聯(lián)合體等形式分擔(dān)成本和風(fēng)險。比如借助學(xué)術(shù)試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)替代昂貴的 CRO，共享生產(chǎn)設(shè)施和技術(shù)專業(yè)知識，大大降低了研發(fā)成本。國際上也涌現(xiàn)出不少協(xié)作項(xiàng)目，如美國的 CIVICs 疫苗創(chuàng)新中心、歐洲的 INCENTIVE 聯(lián)盟等，為研發(fā)提供了重要支持。

另一個意外收獲來自新冠疫苗研發(fā)。17 家研發(fā)者中有 13 家表示，他們將流感疫苗的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)、技術(shù)平臺和生產(chǎn)能力復(fù)用至新冠疫苗開發(fā)，而新冠疫苗的成功也反過來推動了流感疫苗的創(chuàng)新。比如 mRNA 新冠疫苗的上市，讓監(jiān)管機(jī)構(gòu)和公眾熟悉了這一新技術(shù)，為 mRNA 流感疫苗的審批和推廣鋪路；新冠疫苗的生產(chǎn)工藝、免疫檢測方法等也能直接借鑒，加速了流感疫苗的研發(fā)進(jìn)程。

此外，研發(fā)者們還呼吁更多針對性支持：比如建立統(tǒng)一的監(jiān)管指南和保護(hù)相關(guān)性指標(biāo)，推出里程碑式資助、市場承諾等創(chuàng)新融資模式，加強(qiáng)區(qū)域生產(chǎn)能力建設(shè)，讓低收入國家也能參與研發(fā)和生產(chǎn)，實(shí)現(xiàn)全球公平獲取。

五、未來展望：流感防控將迎來 “質(zhì)的飛躍”

下一代流感疫苗不僅能解決季節(jié)性流感防控的痛點(diǎn)，更能強(qiáng)化全球大流行應(yīng)對能力。隨著技術(shù)的成熟和難題的破解，未來我們可能會告別 “年年打疫苗” 的麻煩，接種一劑就能獲得數(shù)年的廣譜保護(hù)；在流感大流行發(fā)生時，借助快速生產(chǎn)技術(shù)，幾周內(nèi)就能大規(guī)模供應(yīng)疫苗，有效遏制疫情擴(kuò)散。

更重要的是，這些疫苗的創(chuàng)新還能帶動公共衛(wèi)生體系升級。比如無需冷鏈的疫苗、便捷的接種方式，能大幅提升疫苗可及性，幫助更多國家實(shí)現(xiàn) 75% 的接種覆蓋率目標(biāo)；疫苗研發(fā)中積累的平臺技術(shù)，還能快速應(yīng)用于其他呼吸道病毒，提升全球傳染病防控的整體韌性。

當(dāng)然，這一切都需要持續(xù)的投入和跨領(lǐng)域的協(xié)作。從研發(fā)者的實(shí)驗(yàn)室到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批流程，從資金支持到市場推廣，每個環(huán)節(jié)都需要創(chuàng)新和包容。正如調(diào)研中的一位研發(fā)者所說：“我們需要先證明科學(xué)上的可行性，再通過合作讓疫苗真正惠及公眾。”

相信在不久的將來，下一代流感疫苗會走進(jìn)我們的生活，讓流感防控變得更高效、更省心，為全球公共衛(wèi)生安全增添一道堅實(shí)的屏障。

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