破解前列腺癌“轉移”密碼：從機制探索到診療突破丨直播回顧

整理者：Tony

“前列腺癌”這個隱匿殺手，正在悄然逼近越來越多的男性，且很多患者一經(jīng)確診即處于晚期，錯過了最佳干預時機——而這一切，本可以更早發(fā)現(xiàn)、更從容應對。12月8日，中山大學腫瘤防治中心李永紅教授在直播中，系統(tǒng)講解了前列腺癌的防治知識，從早期篩查到綜合治療，幫大家厘清個中關鍵信息，共同守護“生命腺”健康。

問：遇到尿頻、尿急、排尿不暢這類問題，該如何判斷是良性增生、炎癥，還是惡性病變？另外，現(xiàn)在前列腺癌的發(fā)病率越來越高，且東西方存在較大差異，這是飲食生活習慣不同，還是人種原因？中老年男性應該關注身體哪些方面的變化，才能盡早發(fā)現(xiàn)前列腺癌的苗頭呢？

李永紅教授：對于中青年男性，可能更多受前列腺炎的困擾；進入中老年后，前列腺增生和前列腺癌則變得常見。從炎癥、增生到腫瘤，雖然沒有必然的聯(lián)系，但確實是中老年男性常見的問題。

臨床上，有些年輕小伙子出現(xiàn)排尿不暢、尿頻等問題時，會擔心是前列腺癌。通常我會告訴他們，前列腺癌主要是一個中老年疾病，在年輕男性中非常少見。不過進入50歲以后，前列腺癌的發(fā)病風險確實會越來越高。

當然，中老年男性如果出現(xiàn)排尿不暢，更常見的原因還是良性前列腺增生。不過，在處理之前，還是應該先排查一下前列腺癌的可能性。

那么，為什么前列腺癌的發(fā)病率越來越高呢？首要的還是中國人口老齡化和人均壽命的延長，以及生活方式的改變，可以說，前列腺癌是一個與老齡化和“富貴”生活方式相關的疾病。其次，目前很多地方都在開展前列腺癌篩查，特別是將前列腺特異性抗原（PSA）檢查作為常規(guī)中老年體檢項目，因此發(fā)現(xiàn)的前列腺癌病例也越來越多。

一個非常好的勢頭是，雖然發(fā)病率在上升，但以前很多病例發(fā)現(xiàn)時已是晚期，現(xiàn)在相對早期的病例比例在增加。早期前列腺癌往往沒有特殊臨床癥狀，或者其癥狀與良性前列腺增生合并在一起，可能表現(xiàn)為尿頻、尿急或排尿不暢，需要通過臨床檢測手段加以篩查。

所以，現(xiàn)在更加強調(diào)，男性在50歲以后應該進行PSA檢查，以排查前列腺癌的風險。這樣一方面可以讓早期前列腺癌被及時發(fā)現(xiàn)，另一方面也能通過早發(fā)現(xiàn)、早治療，取得更好的效果。

問：PSA是前列腺癌的一個特異性腫瘤標志物，但很多前列腺增生或炎癥也可能出現(xiàn)升高，那么該如何解讀PSA復查報告？另外，根據(jù)哥德堡二號前列腺癌篩查實驗，認為可以將PSA的警戒線從3ng/ml降低到1.8ng/ml，以發(fā)現(xiàn)潛在高風險患者，該如何看待這種篩查策略？如果在中國推廣，好處和挑戰(zhàn)是什么？

李永紅教授：PSA即“前列腺特異性抗原”，只要是男性有前列腺，就能檢測到這個指標。但它并非前列腺癌“特有”，PSA升高，還可能和前列腺增生或炎癥有關。

可以說PSA不是一個完美的指標。它的敏感性不錯，即大部分前列腺癌患者會出現(xiàn)PSA升高；但它的特異性不太好，尤其在PSA處于4-10ng/ml這個“灰區(qū)”時，鑒別是癌、增生還是炎癥就更加困難。

因此，PSA是一個初篩指標，其出現(xiàn)異常，還需要進一步做相關檢查來明確。例如直腸指檢，經(jīng)驗豐富的醫(yī)生能夠通過有無摸到結節(jié)、前列腺大小等提供非常有價值的信息；此外，還可以做多參數(shù)磁共振檢查；但最終，通常需要通過穿刺活檢進行確診。

關于哥德堡研究將PSA警戒線從3ng/ml降至1.8ng/ml，我認為這個數(shù)據(jù)如果直接套用到中國，需要非常謹慎：一方面，西方國家的前列腺癌發(fā)病率明顯高于中國；另一方面，這可能導致“過度診斷”和“過度治療”。

在我看來，中國當前采用的4ng/ml作為臨界值，更符合國情。我國PSA低于4ng/ml診斷出前列腺癌的患者非常少，即使在4-10ng/ml這個范圍，確診為前列腺癌的比例也低于西方國家。鑒于中國患者的PSA特點，需要避免讓患者接受不必要的檢查，包括PSA、磁共振甚至穿刺活檢。有些通過更敏感標準發(fā)現(xiàn)的低?；驑O低危前列腺癌，實際上并不會影響患者的生存時間和生活質(zhì)量，反而會增加患者的焦慮。那么不如不發(fā)現(xiàn)它，讓患者在沒有“癌癥”焦慮的狀態(tài)下，更好地享受生活。

問：前列腺癌是如何具體分期的？對于腫瘤細胞還局限在前列腺內(nèi)的患者，和已經(jīng)發(fā)現(xiàn)轉移的患者，治療方案是不是有區(qū)別？

李永紅教授：大體可以把前列腺癌分成兩個主要階段。第一個是沒有轉移的，稱為局限性前列腺癌；第二個是已經(jīng)發(fā)生轉移的轉移性前列腺癌。

對于局限性前列腺癌，根據(jù)其復發(fā)風險進一步細分為低危、中危和高危。因為不同風險分層的患者，其治療后復發(fā)風險存在差別，所以在治療方案上也會相應有所區(qū)別。

轉移性前列腺癌，這里的“轉移”通常指遠處轉移，比如骨轉移。這個階段可以根據(jù)對治療的反應分為兩個時期：①初期腫瘤對內(nèi)分泌治療比較敏感，稱之為轉移性激素敏感性前列腺癌；②當腫瘤對傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療不再敏感，就進展到了轉移性去勢抵抗性前列腺癌階段。

不同的階段，治療方案會有很大差別。比如，在局限性前列腺癌階段，主要采取手術或放療等局部治療手段。如果疾病進展到了轉移階段，就會采取以內(nèi)分泌治療為基礎的聯(lián)合治療方案。在藥物選擇上，根據(jù)不同的疾病階段以及患者之前的用藥情況，現(xiàn)在已經(jīng)有非常多不同的用藥策略可供考慮。

問：前列腺癌的內(nèi)分泌治療，總離不開ADT治療（雄激素剝奪治療）。那么ADT具體指的是什么樣的治療？它在不同分期的前列腺癌中扮演著什么角色？

李永紅教授：要理解ADT，首先要了解雄激素的來源。雄激素主要來源于三個方面：第一是睪丸產(chǎn)生，約占80%；第二是腎上腺產(chǎn)生；第三是前列腺癌細胞自身也會產(chǎn)生一些。

雄激素剝奪治療（ADT），或稱傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療，主要目的是去除或阻斷睪丸產(chǎn)生的這部分雄激素。目前主要有兩種方法：第一種是手術切除睪丸，也就是“手術去勢”。第二種是現(xiàn)在更常用的“藥物去勢”，通過注射藥物來達到與切除睪丸相似的效果，降低雄激素水平。

ADT治療，現(xiàn)在基本上已經(jīng)成為晚期前列腺癌治療的基石。也就是說，對于晚期前列腺癌，無論采用何種聯(lián)合治療手段，幾乎都包含了ADT治療作為基礎。

但值得注意的是，ADT主要針對的是晚期前列腺癌。對于沒有轉移的局限性前列腺癌，并不常規(guī)進行ADT治療。因為雄激素對男性非常重要，它能讓人保持精力充沛的狀態(tài)，同時對血糖、血脂和骨骼的代謝也很關鍵。

因此，我認為ADT治療是一把“雙刃劍”。對于晚期前列腺癌，它非常重要，能夠有效控制腫瘤；同時也會帶來一些不良反應，比如導致疲乏、影響血糖/血壓/血脂、容易引發(fā)骨質(zhì)疏松等。所以，對于沒有轉移的前列腺癌，應非常慎重地使用ADT這種治療手段。

問：轉移性激素敏感性前列腺癌是治療的一個關鍵階段，進行ADT治療后，睪酮水平是否一定能控制得很理想？如果睪丸的雄激素水平達不到預期，應該怎么辦？另外，為什么控制睪酮、控制雄激素對治療前列腺癌非常重要呢？雄激素水平的高低，對病情會有什么直接的影響？

李永紅教授：睪酮水平是進行ADT治療要監(jiān)測的核心目標，即看是否達到了去勢水平。國際通用的睪酮去勢標準是低于50ng/dL。因此，對于接受ADT治療的患者，通常會定期檢測血睪酮，看是否達到了這個標準。當然，現(xiàn)在也有研究證實，如果睪酮水平能控制得更低，例如低于20 ng/dL，可能會對腫瘤控制更有利。

為什么通過控制睪酮就能控制前列腺癌呢？最早是哈金斯醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，對晚期前列腺癌患者進行睪丸切除或使用雌激素，能讓腫瘤消退，這項發(fā)現(xiàn)也讓他獲得了諾貝爾獎。從機制上講，前列腺癌細胞的生長依賴于睪酮，可以說，睪丸產(chǎn)生的雄激素是前列腺癌細胞生長的“營養(yǎng)”，把這個“營養(yǎng)”來源切斷后，癌細胞的生長就能被抑制，腫瘤細胞會被“餓死”。但這需要一個過程，癌細胞也會不斷變化。到后期，即使雄激素水平很低，它們也可能繼續(xù)生長，甚至最終完全不依賴雄激素，即進展到了“轉移性去勢抵抗性前列腺癌”階段，此時單純控制睪酮水平已無法有效控制腫瘤，需要研發(fā)新的藥物來繼續(xù)對抗。

在治療過程中，確實有極少數(shù)采用藥物去勢的患者，睪酮可能達不到理想水平。但總體而言，超過90%的藥物去勢方法能夠很好地控制睪酮。如果控制不佳，首先可以考慮檢查腎上腺有無異常，因為腎上腺也是產(chǎn)生雄激素的重要器官；其次，可以更換藥物去勢的方法；還有一個辦法，就是采用最經(jīng)典的雄激素剝奪治療方法——睪丸切除手術。我想在這里呼吁一下，即使在藥物非常普及且大部分已納入醫(yī)保的今天，手術去勢仍然是廣大患者可以選擇的、可靠的去勢方法，特別是當藥物去勢效果不佳時，雖然手術不是百分之百有效，但仍有相當一部分患者可以通過手術達到比較理想的睪酮去勢水平。

問：目前ADT治療常聯(lián)合“雄激素受體通路抑制劑”（ARPI），并已經(jīng)成為轉移性激素敏感性前列腺癌的一線標準治療策略。那么，什么是“雄激素受體通路抑制劑”？它與傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療藥物相比，有什么優(yōu)勢？

李永紅教授：傳統(tǒng)的ADT治療雖然能把睪酮降到很低的水平，但還不夠。因為還有其他來源的雄激素，包括腎上腺以及腫瘤細胞自身產(chǎn)生的睪酮。如果能把這些途徑產(chǎn)生的雄激素也更好地控制住，就可能讓腫瘤得到進一步的控制。

從這個角度出發(fā)，目前主要有兩種方法。第一種方法是采用雄激素合成的抑制劑，它能夠讓雄激素的水平降到更低，大約5年以前，第二代抗雄藥物還未廣泛使用時，ADT聯(lián)合雄激素合成抑制劑和皮質(zhì)激素是臨床上一個比較常用的治療方案。

而現(xiàn)在，是第二代的或者說新型的雄激素受體拮抗劑，也就是雄激素受體通路抑制劑，它針對腫瘤細胞上的雄激素受體，這個受體需要與雄激素結合才能發(fā)揮作用，而這類藥物的目的就是阻止它們結合。由于不需要聯(lián)合使用激素，現(xiàn)在這種用藥策略在臨床上越來越廣泛。

問：ADT+雄激素受體通路抑制劑（ARPI），相比傳統(tǒng)的治療手段，究竟能帶來多大的生存獲益？或者說，平均能延長多長時間？

李永紅教授：關于具體的長期數(shù)據(jù)，可以參考今年ASCO上公布的一些非?？上驳难芯拷Y果。如ARCHES研究公布了對患者進行五年總生存期的隨訪數(shù)據(jù)，研究將患者分為兩組：一組使用ADT+ARPI；另一組則使用ADT+安慰劑。數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合ARPI的患者五年生存率達到了66%，而單純接受ADT治療的對照組僅有53%。值得注意的是，在對照組中，有32%的患者后來交叉到了使用ARPI組，因此，如果對照組完全沒有使用ARPI的話，實驗組也就是聯(lián)合ARPI組的獲益可能會更加明顯。

同樣在ASCO會議上，另一個ENZAMET研究對患者進行了長達八年的生存隨訪更新，結果顯示，聯(lián)合ARPI治療使患者的中位生存期延長到了八年。與對照組相比，中位生存期延長了2.2年，死亡風險降低了27%。對于晚期前列腺癌患者來說，這2.2年的中位生存期延長是一個非常亮眼、非常可喜的數(shù)據(jù)。通過分享這些數(shù)據(jù)，我們越來越接近于我們期待的目標——即將晚期前列腺癌轉變?yōu)橐环N慢性病。因為很多患者確診時可能已是七八十歲的高齡，而通過這種ADT聯(lián)合ARPI的方案，能夠達到中位八年的生存期，這意味著可能有很多患者最終不會直接死于前列腺癌，而是可能因合并的其他疾病而去世。

這也正是廣大的臨床研究者、醫(yī)生以及科研團隊一直以來追求的目標：將晚期前列腺癌也能作為一種慢性疾病來管理，讓患者能夠通過相對安全的藥物實現(xiàn)長期帶瘤生存，就像高血壓或糖尿病患者一樣，通過藥物治療實現(xiàn)安全地長期生存。

問：在使用ADT+雄激素受體通路抑制劑（ARPI）期間，應該重點監(jiān)測哪些指標來評估療效和副作用呢？

李永紅教授：在監(jiān)測過程中，我想很多患者和臨床醫(yī)生可能會更加關注療效方面的判斷，比如觀察PSA控制得怎么樣，以及通過影像學檢查觀察腫瘤情況。不過，治療的不良反應及其對患者身體健康的影響，同樣非常重要。

在這方面，需要考慮到這些治療手段，包括ADT治療本身，可能存在的一些不良反應。例如，要關注患者的血壓、血糖和血脂。一方面，高血壓、糖尿病、高脂血癥本身就是老年男性的常見?。涣硪环矫?，包括ADT以及ARPI這類藥物，本身也可能增加患病風險。

當然，有些藥物可能對肝腎功能有一定影響，也需要對肝腎功能進行評估。還有非常重要的一點，是對骨骼健康的影響，骨質(zhì)疏松本就是老年男性的常見疾病，而患者在接受ADT+ARPI治療時，會加重骨質(zhì)疏松的發(fā)生。尤其很多患者本身就有骨轉移，如果再合并骨質(zhì)疏松，對骨骼健康的影響就會更大。在骨質(zhì)疏松方面，需要監(jiān)測患者的骨密度，為患者補充鈣和維生素D，并定期使用骨保護劑。

值得注意的是，對于骨保護劑的使用，通常將前列腺癌分成兩個階段。在激素敏感階段，主要目的是預防骨質(zhì)疏松，一般建議半年到一年使用一次即可。但在轉移性去勢抵抗性前列腺癌階段，為了降低骨相關事件的風險，則推薦每月使用一次骨保護劑。

另外，針對不同的ARPI類藥物，也需要關注其特有的不良反應，比如中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、皮疹，以及血脂、肝功能等問題?，F(xiàn)在有了非常豐富的藥物選擇，在關注療效的同時，也需要關注各自可能的不良反應。根據(jù)患者的具體情況，避免使用那些可能導致其特定不良反應較多的藥物，這樣才能夠保障患者的治療獲益最大化。

問：針對早期前列腺癌，目前的機器人手術是不是更先進？什么樣的患者適合機器人手術呢？

李永紅教授：這也是在臨床工作中經(jīng)常碰到的一個問題。其實，前列腺癌根治手術，無論是國內(nèi)還是國際，都是治療沒有轉移的前列腺癌一個非常常用的手段。當然，除了手術，放療也是可選項，兩者各有優(yōu)缺點。

在手術方式的選擇上，目前主要有三種：第一種是傳統(tǒng)的開放式開刀手術；第二種是腹腔鏡下的前列腺根治手術；第三種就是機器人輔助下的前列腺根治手術。

到底哪種手術方式更好呢？國際上已經(jīng)有相關研究，結論是：無論是開刀手術還是機器人手術，只要主刀醫(yī)生是一位非常優(yōu)秀的術者，達到的治療效果是差不多的。機器人手術的優(yōu)勢在于，創(chuàng)傷相對較小，出血量也稍少一些。但是，在腫瘤控制效果、患者的排尿控制以及男性勃起功能的保存方面，兩者效果是相近的。

此外，患者還需要注意的是，機器人手術的費用會相對高一些。我經(jīng)常對患者說，如果是普通的工薪階層，其實開刀手術也是一個挺不錯的選擇。但是，如果你的經(jīng)濟條件比較好，希望能夠更快地康復，更早地返回工作崗位，那么機器人手術可能是一個更合適的選擇。所以，這需要個體化地決策，因為每個人的情況都不一樣。

結束語

李永紅教授通過一個小時的科普和分享，幫我們梳理了從早期到晚期、從手術到藥物治療的完整策略，更通過真實案例分析了如何為不同情況的患者選擇最合適的“武器”。

值得強調(diào)的是，對于前列腺癌，尤其是轉移性激素敏感性前列腺癌，目前已經(jīng)擁有了非常成熟且有效的治療方案。從“ADT+雄激素受體通路抑制劑”作為一線標準，到后續(xù)多種機制的藥物選擇，我們正在將其轉變?yōu)橐环N可以長期管理的慢性病。

治療的目標，不僅是延長生存時間，更是為了保障有質(zhì)量的生活。祝愿各位病友在未來的治療道路上，心懷希望，步履從容，最終贏得這場戰(zhàn)役的勝利！

李永紅 教授

主任醫(yī)師，博士生導師

中山大學腫瘤防治中心泌尿外科副主任、前列腺腫瘤病區(qū)主任

廣東省杰出青年醫(yī)學人才、羊城好醫(yī)生

中國抗癌協(xié)會前列腺癌整合防篩專業(yè)委員會 副主任委員

中國抗癌協(xié)會男生殖系腫瘤專業(yè)委員會 委員

中國臨床腫瘤學會前列腺癌專家委員會 委員

中華醫(yī)學會泌尿外科學分會男科學組 委員

廣東省癌癥中心前列腺癌診療質(zhì)控專家委員會 主任委員

廣東省抗癌協(xié)會泌尿生殖系腫瘤專業(yè)委員會 副主任委員

廣東省醫(yī)學會機器人外科學分會 常委、秘書

擅長前列腺癌外科手術及多學科綜合治療

第一/通訊作者在 European Urology、Cancer Research、Clinical Cancer Research 、Urology 、Prostate、PCPD 等雜志發(fā)表論文30余篇，研究成果被《Campbell Urology》、美國NCCN指南引用

主持國家自然科學基金面上項目等多項研究基金

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