21項研究證實：外泌體安全性優異，異體來源外泌體也同樣安全

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本文重點摘要

日前，發表于《Journal of Extracellular Vesicle》的一項系統性綜述與薈萃分析，通過整合 21 項細胞外囊泡（包含外泌體）的臨床數據指出：

（1） 細胞外囊泡（包含外泌體）療法整體安全性優異；

（2） 異體來源細胞外囊泡（包含外泌體）具備安全層面的可行性。

（3） 接受細胞外囊泡（包含外泌體）干預后，多數患者實現了臨床癥狀改善。

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本期撰文：海軍軍醫大學 鵪鶉

本文審核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授

在臨床研究中，來自間充質干細胞（MSC）等不同母細胞的細胞外囊泡（EVs，包含外泌體），已在肺纖維化、炎癥性腸病、心肌損傷、阿爾茲海默癥等多種疾病中展現出治療潛力。

隨著基礎研究的突破，細胞外囊泡療法的臨床轉化也逐漸提上日程，而這項綜述，正是對現有臨床數據的一次全面總結。

研究團隊在 2024 年 1 月，系統性檢索了 MEDLINE（PubMed）、Web of Science、SCOPUS、EMBASE 等醫學文獻數據庫，以及 ClinicalTrials.gov、Cochrane 對照試驗中心注冊庫等臨床試驗平臺，共獲取 1714 條相關記錄。經過多輪篩選，最終僅納入 21 項符合標準的臨床研究。

這 21 項研究覆蓋了癌癥、呼吸道疾病、眼部疾病、神經系統疾病、泌尿系統疾病、創面修復等領域，包含 I 期（12 項）、II 期（5 項）及混合階段（4 項）試驗，共涉及 335 名患者，為后續的安全與療效分析提供了充足樣本【1】。

圖片引用自文獻1

安全性是任何新型療法進入臨床的 “第一道門檻”，這項研究通過 335 例患者的數據分析，給出了細胞外囊泡安全性的明確答案。

外泌體整體安全性優異

在納入的 21 項研究中，335 名接受細胞外囊泡干預的患者里，整體 SAE 發生率為 0.7%（95% 置信區間：0.1%~5.2%），且研究間異質性極低（I2=0%），說明不同研究的安全數據一致性強。

圖片引用自文獻1

異體來源外泌體同樣具有良好安全性

EV 的免疫相容性（自體或異體來源）是影響其臨床安全的關鍵因素，研究團隊對此開展了針對性分析：

自體 EV 治療組嚴重不良反應SAE 發生率為 2.0%（95% 置信區間：0.3%~3.9%），而異體 EV 治療組則為 0.5%（95% 置信區間：0.1%~3.6%），二者差異無統計學意義（P=0.35）。這意味著，異體 EV 并不會比自體 EV 帶來更高的風險。

圖片引用自文獻1 （b）異體EV與自體EV施藥后不良事件比例的亞組分析。

這一結果具有重要臨床價值，既然異體細胞外囊泡的安全風險不高于自體細胞外囊泡，那么異體細胞外囊泡療法就具備了安全層面的可行性。

工程化外泌體不會增加嚴重不良事件風險

為提升 EV 的治療效果，研究人員常會對其進行工程化改造（如裝載腫瘤抗原、修飾膜蛋白、包載藥物等），那么改造后的 EV 安全風險會上升嗎？

研究數據給出了答案：工程化 EV 組 SAE 發生率為 3.2%（95% 置信區間：0.9%~11.2%），非工程化 EV 組為 0.0%，二者差異無統計學意義（P=0.99）。這說明，對 EV 進行工程化改造并不會顯著增加嚴重不良事件的發生風險。

圖片引用自文獻1 （c）對工程化與非人工化EV施用后嚴重不良事件比例進行亞組分析。

總體而言，EV 療法的臨床安全性表現優異，無論是異體來源還是工程化改造，都不會顯著提升嚴重安全風險，這為其進一步的臨床推廣掃清了關鍵障礙。

細胞外囊泡的臨床應用方向盤點

根據目的，研究團隊將納入的 EV 療法分為免疫刺激型、免疫抑制型和再生型三類，不同類型的 EV 在對應的疾病治療中，均展現出了初步的臨床價值。

（1）免疫刺激型 EV：為癌癥治療打開新窗口

免疫刺激型 EV 主要用于激發機體的抗腫瘤免疫，其母細胞多為樹突狀細胞或腫瘤細胞，核心機制是通過攜帶腫瘤抗原或化療藥物，激活免疫細胞殺傷腫瘤。

（2） 免疫抑制型 EV：為炎癥性疾病 “降溫”

免疫抑制型 EV 多來源于間充質干細胞（MSC），核心作用是抑制過度炎癥反應，已在新冠感染、移植物抗宿主?。℅VHD）相關干眼癥、慢性腎病、肛周瘺管、阿爾茲海默癥等疾病中開展研究。

案例分享

一、外泌體與呼吸道健康的案例

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二、外泌體與大腦健康的案例

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三、外泌體與眼部健康的案例

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（3） 再生型 EV：為組織修復提供新方案

再生型 EV 主要用于組織損傷修復，母細胞多為 MSC 等，已在中風、創面愈合、敏感肌、黃斑裂孔、慢性靜脈潰瘍等領域開展探索。

一項針對慢性潰瘍的試點研究則發現，局部使用EV能顯著縮小潰瘍面積，并促進組織內微血管增生和纖維化，效果優于標準護理。

另外，腦內注射間充質干細胞來源的EV后，部分患者神經功能評分改善；玻璃體內注射EV則促進了黃斑裂孔的閉合，改善了視力。

這些結果為治療神經系統和眼科難治性疾病提供了新思路。

小結

這項薈萃分析為外泌體技術的臨床應用提供了關鍵數據支撐。除了安全與療效，外泌體的制備工藝、表征方法和標準化程度，直接決定了其能否實現規模化臨床應用。

研究中指出，外泌體的產品純度、回收率、質量標準、臨床干預方案的優化等是未來產業化的焦點，也是決定 EV能否真正從實驗室走向臨床的關鍵點。

隨著監管體系的完善、學術標準的統一和研究技術的進步，外泌體有望成為下一代生物治療的核心載體，為更多難治性疾病患者帶來新的希望。

參考文獻：

1.https://doi.org/10.1002/jev2.1245

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