Cell Rep Med + NC | 趙金存/王延群團隊揭示不同人群免疫保護相關因素，闡明猴痘康復者免疫持久性規律

隨著全球猴痘（ mpox ）疫情持續擴散，感染后免疫能否持久、傳統天花疫苗是否仍具保護效力、哪些抗原是最關鍵的中和靶點、以及 免疫血清 是否能在體內提供真實保護，成為公共衛生領域關注的 重要 問題。

近期，廣州醫科大學呼吸疾病全國重點實驗室趙金存/王延群團隊聯合 廣州市 CDC 、廣州海關技術中心和 深圳市第三人民醫院 等 多家單位，在

Cell Reports Medicine

Nature Communications

猴痘作為繼天花后最重要的正痘病毒感染，自 2022 年以來多次引發全球性暴發。盡管第三代 MVA-BN 疫苗已在多個國家使用，但其交叉中和效應有限，保護機制和免疫持久性仍不明朗。此外，多國人群間既往天花疫苗接種史差異巨大，使得人群免疫格局更加復雜。在此背景下，本研究以抗體水平、抗原識別譜、中和 滴度 、動物模型保護效應為核心，系統性回答了以下關鍵問題：1. 不同暴露背景人群對 MPXV 的體液免疫水平是否存在差異？2. 病毒 不同 抗原 對中和滴度的貢獻度排名？3. 既往的天花疫苗免疫對猴痘感染后的體液應答是否有影響？4. 不同人群免疫 抗體是否能在動物體內提供真實的保護？

研究團隊采集了四類人群共 230 余份血漿樣本：急性猴痘患者（ 32 例），猴痘康復者（ 23 例），歷史天花疫苗接種者（ 115 例），未接種對照人群（ 31 例），并系統檢測： (1) ：針對 MPXV 和 VACV 的 12 種主要 膜 蛋白 IgG ； (2) ： MPXV 與 VACV 的中和抗體 滴度 FRNT 50 ； (3) ：抗原特異性抗體耗竭實驗 ， 解析哪個抗原貢獻最大； (4) ：免疫血清過繼轉移小鼠保護實驗 ，闡明 人體抗體是否能保護動物 ； 通過 PCA 、相關性分析、功能驗證等方式構建了 相對 完整的正痘病毒體液免疫特征及保護關聯圖譜 。

團隊發現， MPXV 的兩類病毒粒子 IMV （細胞內成熟體）和 EEV （細胞外包膜體）各有關鍵中和靶點： IMV 的主要中和抗原：抗原耗竭實驗顯示，在患者與疫苗接種者中： A29 貢獻最高， M1 與 E8 貢獻顯著， H3 貢獻較弱； EEV 的主要中和抗原： A35 與 B6 ， 兩者去除任意一個都 可能會 顯著降低中和能力， 此外不同個體各類膜蛋白誘導的中和抗體比例存在多樣性， 未來 可能會發現 更多的保護性膜蛋白 ，不斷 完善 保護性 膜蛋白的 種類 。

盡管 40 歲以上的既往天花疫苗接種者均能檢測到 MPXV 交叉反應抗體，但抗體滴度隨年齡上升而上升（可能與 早期 天花疫苗多次 加強免疫相關）；中和滴度普遍較低（ FRNT 50 < 61 ），中和陽性率在無補體情況下僅 33.9% ；這意味著歷史疫苗對當前猴痘流行 在中和抗體評估方面 保護 能力 有限，需要更具針對性的現代疫苗策略。

本研究利用 部分同時免疫過天花疫苗和感染猴痘的人群 數據發現：既往天花疫苗免疫不會影響猴痘感染后的 MPXV 特異性抗體反應，感染后的 MPXV 抗體水平仍能顯著提升，與非免疫者沒有顯著差異。 這 可能是免疫歷史時間 久遠 的原因， 但也有文獻發現不同國家人群由于疫苗規劃背景不同，可能存在差異； 后期有待擴大 人群 數據進一步驗證。為驗證抗體是否具有保護意義，團隊將不同 免疫背景 人群血漿 過繼 轉移至 BALB/c 小鼠，并攻毒 監測 。結果顯示：急性期與康復者血漿均顯著降低肺部病毒載量， 血清 中和 抗體滴度（ FRNT 50 ）與體內 小鼠肺部病毒滴度 呈明確負相關（ r 2 =0.4489 ），臨床癥狀（體重下降、肺部病理）亦明顯改善。說明： 人體 中和 抗體不僅在體外能中和病毒，也能在體內真實抑制病毒復制，構成明確的保護關聯指標。

本研究系統解析：關鍵 膜蛋白對 中和 抗體滴度的貢獻度，明確關鍵靶蛋白 ； 系統闡明 人群免疫差異的影響因素（年齡、接種史）；體液免疫的體內保護證據；這些發現對于設計高效新型猴痘疫苗 ， 建立免疫關聯指標，為疫苗評估提供可量化指標 提供重要參考 。

研究結果示意圖：天花免疫與猴痘抗體相連的“免疫之橋”

猴痘感染后能否長期獲得保護、抗體是否會快速下降、是否會再感染等核心問題備受關注。團隊開展了覆蓋長達18個月的猴痘康復者隨訪研究，系統揭示了猴痘感染后抗體免疫逐漸下降但T細胞免疫持久存在的獨特規律，為評估再感染風險、制定疫苗加強策略提供了重要科學依據。

該團隊自 2022 - 2024 年連續招募猴痘患者及康復者，共納入 40 例 PCR 診斷的猴痘感染者以及相應對照隊列，涵蓋急性期、 6 個月、 9 個月、 12 個月、 15 個月和 18 個月多個關鍵時間點，形成了隨訪時間長、時間點密集、免疫檢測全面的猴痘臨床隊列之一 。研究覆蓋了免疫學評估的三個核心維度：（ 1 ）體液免疫（抗體）：檢測 MPXV 六個主要表面抗原 IgG 反應及 VACV 同源抗原的交叉反應；（ 2 ）病毒中和能力：采用 FRNT/PRNT 體系，比較對不同分支 活毒 （ clade IIb 、 Ib ）和 VACV 的中和活性；（ 3 ）細胞免疫：覆蓋 CD 4 ? 、 CD8 ? 、 cTfh 等關鍵 T 細胞群體的激活與功能譜系 研究 。這項系統性研究 完善了 猴痘感染長期免疫動力學認知。

研究顯示，猴痘感染后血清中和抗體呈現出典型的“先升后降”軌跡：中和抗體在急性期迅速升高； 12 個月平均中和抗體滴度約 328 ； 18 個月下降至平均 180 ，仍明顯高于既往天花接種者的滴度（平均 67 ）。同時，針對 A35 、 A29 、 B6 、 E8 等主要抗原的 IgG 在前 3 個月達到高峰，隨后逐漸下降，但大部分康復者在 12 - 18 個月仍可檢測到特異性抗體。團隊分析指出：“抗體下降是機體應答自然規律，但并未完全消失，提示中和抗體在康復者 18 個月 后仍可提供一定保護。”

正痘病毒之間存在交叉保護這是科學界共識，但本研究 通過對不同毒株的交叉中和測試，研究 發現 ：猴痘康復者 血清 對 MPXV IIb 與 Ib 的中和能力相近；但對痘苗病毒（ VACV WR ）的中和下降最明顯，平均下降幅度達 3 倍以上；相應的 天花疫苗 免疫者 （即痘苗病毒免疫） 血清也可交叉中和猴痘病毒，但 中和滴度 也存在 顯著的 降低；該發現直接指向一個核心問題：傳統 VACV 疫苗或猴痘感染對同屬正痘病毒有明顯的交叉中和，但 這種交叉中和 保護力 不是 完全一致 ， 會存在抗原差異性， 這種中和保護差異的大小對未來正痘病毒疫苗的研發 和免疫接種策略制定 具有重要啟示意義。

研究團隊 建立了猴痘 T 細胞評估平臺， 系統 解析 了 MPXV 特異性 T 細胞的長期持久性： 100% 的康復者在 18 個月仍保留可檢測到的 CD4 ? 特異性應答； 80% 的康復者仍保留 CD8 ? 應答； cTfh （循環濾泡輔助 T 細胞）持續激活，提示體液免疫的維持機制仍在運行； CD4 ? T 細胞呈現顯著的多功能性（同時產生 IFN-γ 、 TNF 、 IL-2 ），比天花疫苗免疫者誘導的更強。這意味著：即便抗體下降， T 細胞記憶仍可能提供長期保護，是防止重癥化的關鍵屏障。

在 40 名患者中， 37.5% 為 HIV 感染者。研究發現：兩組 （ HIV 感染者與非感染者） 在抗體滴度、 T 細胞功能、交叉中和能力等方面無顯著差異； HIV 陽性患者同樣可在 18 個月維持強勁免疫應答，為在 HIV 高流行人群開展疫苗接種和健康管理提供了重要依據 。值得注意的是本研究涉及的都是輕癥猴痘感染者，未來重癥的比較還需進一步研究。

這項研究具有三個重要意義： 1. 抗體隨時間下降但未完全消失，提示未來可基于特定人群（高暴露人群、免疫脆弱者）設計精準加強策略。 2. 揭示不同分支的抗原差異，為疫苗設計提供方向，跨分支中和下降顯示，下一代猴痘疫苗或需覆蓋更多抗原、增強廣譜性。 3. 強調 T 細胞免疫的重要性，結果提示，未來疫苗評價不應僅依賴抗體滴度，也應重視 T 細胞指標。

研究發現示意圖 “ 猴痘康復者的分層免疫記憶結構 ”

團隊 通過體液免疫研究與長期隨訪研究的結合，系統回答了猴痘免疫領域 幾個重要 科學問題 ： 哪些抗原最關鍵？抗體能否在體內真實保護？免疫能維持多久？ T 細胞在保護中扮演什么角色？傳統天花疫苗是否仍具效力？兩項研究共同為猴痘疫苗的設計、免疫評估體系的建立與公共衛生策略提供了 重要 科學 指導 。

以上 研究由廣州醫科大學趙金存 / 王延群團隊牽頭，聯合廣州市 CDC 秦鵬哲 / 周麗娟團隊、 廣州海關技術中心 戴俊 / 張璐團隊 及 深圳市第三人民醫 院楊揚團隊。

文章全文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00556-7

https://www.nature.com/articles/s41467-025-67266-7

制版人：十一

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