Nature系列綜述：類器官之父解讀類器官在藥物研發(fā)中的機(jī)遇和挑戰(zhàn)

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

類器官（Organoid）是從干細(xì)胞衍生出的三維（3D）結(jié)構(gòu)，能夠重現(xiàn)相應(yīng)組織的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)和功能特征。與傳統(tǒng)的二維（2D）細(xì)胞系相比，人類類器官能提供更貼近人體生理的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀Ｋ鼈兡軌虿蹲饺梭w組織的復(fù)雜性和異質(zhì)性，從而有助于研究疾病機(jī)制、藥物療效和毒性。當(dāng)由患者來源的生成時(shí)，類器官還能用于評(píng)估個(gè)體對(duì)治療藥物的響應(yīng)。

近日，“類器官之父”Hans Clevers教授、王代松博士等在 Nature 旗下綜述期刊Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表了題為：Human organoids as 3D in vitro platforms for drug discovery: opportunities and challenges 的研究論文。

在這篇綜述中，作者們探討了類器官在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用，概述了當(dāng)前的生成和維持類器官的方法，考察了它們?cè)诩膊〗！⑺幬锖Y選和安全性評(píng)估方面的應(yīng)用，并考慮了監(jiān)管方面以及在藥物發(fā)現(xiàn)中更廣泛采用所面臨的挑戰(zhàn)。

在藥物研發(fā)領(lǐng)域，體外模型發(fā)揮著關(guān)鍵作用，為研究細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)提供了明確的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)。人類細(xì)胞系由于相對(duì)簡單、成本低且在各研究實(shí)驗(yàn)室中易于獲取，一直是藥物研發(fā)的主力。細(xì)胞系通常源自腫瘤，并已適應(yīng)在二維塑料表面生長。然而，細(xì)胞系無法代表組織結(jié)構(gòu)，也不包含個(gè)體器官中所有功能細(xì)胞類型。這促使人們探索更接近生理狀態(tài)的三維培養(yǎng)系統(tǒng)，例如類器官（Organoid），它們能更精確地模擬體內(nèi)微環(huán)境。與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相比，類器官更具成本效益，能夠進(jìn)行高通量篩選（HTS），同時(shí)避免了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的物種差異和倫理問題。

在這篇綜述中，作者們概述了類器官生成和維持的方法，并強(qiáng)調(diào)了其在疾病建模、治療篩選以及藥物藥理學(xué)和毒理學(xué)評(píng)估方面的應(yīng)用。還討論了類器官在個(gè)性化醫(yī)療中的潛力，即可以從患者自身的細(xì)胞構(gòu)建出類器官，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)性化的藥物測(cè)試。最后，作者們探討了監(jiān)管方面的考慮以及類器官平臺(tái)要成為藥物開發(fā)中成熟工具所必須解決的挑戰(zhàn)。

多能干細(xì)胞和組織干細(xì)胞來源的人類類器官

人類類器官與傳統(tǒng)臨床前模型的比較

疾病建模中的不同類型的類器官

疾病建模和藥物安全性評(píng)估中的先進(jìn)類器官系統(tǒng)

自動(dòng)化高通量藥物篩選策略

在藥物開發(fā)中使用類器官為臨床前研究提供了向更準(zhǔn)確、更貼近患者實(shí)際情況的模型邁進(jìn)的巨大飛躍。類器官代表了一個(gè)能夠重現(xiàn)人體組織復(fù)雜性的平臺(tái)，相比傳統(tǒng)的二維細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型，它能提供更符合生理?xiàng)l件的環(huán)境。然而，盡管該領(lǐng)域已取得重要進(jìn)展，但仍存在挑戰(zhàn)。特別是在高通量篩選（HTS）的背景下，類器官培養(yǎng)的可擴(kuò)展性和可重復(fù)性仍需進(jìn)一步完善。這將需要持續(xù)開發(fā)和驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)化、自動(dòng)化的類器官平臺(tái)，并建立清晰的監(jiān)管框架以促進(jìn)行業(yè)采用。此外，提高類器官對(duì)人類治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)能力——尤其是在癌癥、神經(jīng)退行性疾病、慢性炎癥和代謝疾病等復(fù)雜疾病方面——還需要在血管化、免疫系統(tǒng)整合和多器官建模方面進(jìn)行創(chuàng)新，同時(shí)結(jié)合單細(xì)胞組學(xué)、高速圖像采集和人工智能支持的數(shù)據(jù)分析等前沿分析技術(shù)。

隨著技術(shù)的成熟，預(yù)計(jì)基于類器官的平臺(tái)將成為藥物研發(fā)流程中不可或缺的一部分，彌合基礎(chǔ)科學(xué)與臨床結(jié)果之間的差距。類器官可能會(huì)徹底改變我們理解和治療疾病的方式，其在藥物開發(fā)中的未來前景廣闊。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41573-025-01317-y