連通中國與世界！梗阻性肥厚型心肌病首創藥物瑪伐凱泰的創新之路

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肥厚型心肌病（HCM）是臨床上最常見的單基因遺傳性心臟病，主要表現為心肌非對稱性肥厚[1]。根據是否存在左心室流出道梗阻，HCM又分為梗阻性與非梗阻性兩類，梗阻性HCM患者生存率更低。

呼吸困難、乏力、胸痛、甚至暈厥，幾乎是所有梗阻性HCM患者所經歷的。疾病不僅限制了他們的活動能力，還帶來長期的精神壓力——許多患者不得不告別工作、運動和旅行，甚至連日常生活都被迫“放慢節奏”。

據估算，HCM的全球患病率為0.2%至0.5%，中國約有200萬HCM患者[2]。由于公眾認知不足、基層診斷能力有限，有大量患者未被確診或未能獲得規范治療。多年來，梗阻性HCM患者亟需一種能夠針對疾病根源的治療方案。

全球首創心肌肌球蛋白抑制劑瑪伐凱泰，是全球首個針對HCM核心病理生理機制的創新藥物。近年來，百時美施貴寶（BMS）通過不斷深入瑪伐凱泰在全球和中國的研發，持續驗證療效，中國研究者也深度參與其中。例如，瑪伐凱泰用于中國患者的關鍵III期臨床研究——EXPLORER-CN，與多項全球研究結果共同推動了瑪伐凱泰在中國獲批。與此同時，BMS還與中國本土科研力量合作，共同推動全球創新更好地“落地中國”。

立足中國，本土研究驗證中國人群獲益

HCM的研究歷經半個世紀[3]，科學家已證實其核心發病機制與編碼β-肌球蛋白重鏈（MYH7）和編碼心臟型肌球蛋白結合蛋白C等基因的突變密切相關[4-6]。

2015年，斯坦福大學James Spudich在HCM的發病機制上取得重要突破，他認為發生在β-肌球蛋白編碼基因上的突變，會將處于“關閉”狀態的β-肌球蛋白頭部轉變成“開放”狀態，進而增加有結合能力的β-肌球蛋白頭部，從而提升心肌的動力輸出，導致HCM的發生[7]。正是在這一病理認識基礎上，瑪伐凱泰的機制性創新得以實現。

過多的β-肌球蛋白頭部牽引細肌絲
（圖中綠色代表β-肌球蛋白頭部，紅色代表肌動蛋白組成的細肌絲）

隨后，Spudich參與創辦的MyoKardia公司與哈佛大學合作，篩選到了抑制β-肌球蛋白ATP酶活性的選擇性變構抑制劑MYK-461，也就是現在為我們所熟知的瑪伐凱泰[8]。兩年半之后，Spudich等人進一步證實，瑪伐凱泰確實能將β-肌球蛋白頭部穩定在關閉的狀態[9]，減少肌球蛋白-肌動蛋白橫橋連接的形成，進而避免心肌的過度收縮。

簡單來說，瑪伐凱泰通過選擇性抑制心肌肌球蛋白ATP酶活性，從源頭改善心肌超收縮狀態，使心肌纖維在收縮與舒張之間重新獲得平衡。與以往的β受體阻滯劑、鈣拮抗劑等“對癥治療”藥物不同，瑪伐凱泰首次實現了針對病理生理機制的靶向干預。

瑪伐凱泰作用機制[10]

2020年，瑪伐凱泰治療梗阻性HCM的多中心、國際性、雙盲3期臨床試驗EXPLORER-HCM研究數據發表在頂級醫學期刊《柳葉刀》上，研究結果表明，與安慰劑相比，瑪伐凱泰可顯著改善梗阻性HCM患者的運動能力、左心室流出道（LVOT）梗阻、紐約心臟協會（NYHA）功能分級和健康狀況[11]。也是在這一年，在心血管領域積淀深厚的BMS將MyoKardia收入囊中，進一步擴充了其在心血管領域的管線。

為了進一步探索瑪伐凱泰對中國有癥狀梗阻性HCM患者的療效，2022年北京協和醫院張抒揚教授領銜了全球首個針對中國梗阻性HCM患者的隨機雙盲、安慰劑對照III期臨床試驗——EXPLORER-CN研究[12]。

研究人員在充分考慮了中國臨床實踐和患者藥物代謝差異問題之后，在EXPLORER-HCM研究基礎上，對試驗設計做了一些改良和優化。例如，從中國臨床實踐和可行性方面考慮，研究主要終點選擇了Valsalva動作激發的LVOT峰值壓差；考慮到中國人群平均體重較低且CYP2C19慢代謝比例較高，研究人員將EXPLORER-CN研究的起始用藥劑量定為2.5mg/天，而不是EXPLORER-HCM的5mg/天[12]。

從研究結果來看，與安慰劑相比，瑪伐凱泰治療30周顯著改善了患者的Valsalva LVOT峰值壓差，而且這種改善從治療開始后的第4周就可以觀察到，并且在治療期間持續改善[13]。亞組分析結果顯示，瑪伐凱泰治療在各亞組中均顯示出一致的獲益，包括性別、年齡、基線NYHA分級、CYP2C19代謝型，以及是否合并使用β受體阻滯劑等[13]。此外，在安全性方面，瑪伐凱泰組和安慰劑組治療期間不良事件發生率相似，沒有發現新的安全性信號。

瑪伐凱泰治療中國梗阻性HCM患者的效果[13]
（Valsalva LVOT壓差和靜息LVOT壓差）

不難看出，基于中國梗阻性HCM成人患者的EXPLORER-CN研究，是對首創新藥瑪伐凱泰的療效與安全性的又一次驗證。EXPLORER-CN和EXPLORER-HCM研究共同表明，瑪伐凱泰在包括中國梗阻性HCM患者群體在內的不同人群中，均有顯著的療效和良好的耐受性。

貢獻全球，中國數據助力全球研究

中國科學家開展的本土臨床研究，不僅驗證了中國梗阻性HCM患者從瑪伐凱泰的治療中獲益，還進一步加深了我們對HCM病理機制和瑪伐凱泰作用機制的認知。

北京協和醫院張抒揚教授團隊在對EXPLORER-CN研究中58例有心臟磁共振（CMR）合格影像數據的患者進行分析后發現，與安慰劑治療組相比，瑪伐凱泰治療組從基線到第30周左心室質量指數降低，最大左心室壁厚度變薄，左心房容積指數降低 [14] 。

瑪伐凱泰改善患者心臟結構和舒張功能（以上數值為均值）[14]

此外，張抒揚團隊還對EXPLORER-CN研究中81名患者的超聲心動圖數據進行了分析，結果顯示，與安慰劑治療組相比，接受瑪伐凱泰治療的中國梗阻性HCM患者，在左心室舒張功能、二尖瓣收縮期前向運動（SAM）和左心室流出道（LVOT）壓力階差方面，均有臨床改善 [15] 。以上這些基于中國梗阻性HCM患者的影像學研究結果證實，瑪伐凱泰具有良好的心臟重構作用，能改善患者心臟結構和舒張功能。

值得一提的是，中國患者的臨床數據與中國科學家的研究成果，還在不斷豐富全球循證醫學的證據版圖。在今年8月29日到9月1日在西班牙馬德里召開2025年歐洲心臟病學會（ESC）年會上，一項基于瑪伐凱泰全球四項III期研究的單藥治療匯總分析將中國梗阻性HCM患者的EXPLORER-CN研究數據納入全球分析，探索瑪伐凱泰單藥治療的療效和安全性數據，為瑪伐凱泰單藥治療梗阻性HCM提供更充分、可靠的高質量循證醫學依據。中國的臨床研究為深入探索與認知瑪伐凱泰的臨床獲益做出貢獻。

研究結果顯示，與安慰劑相比，瑪伐凱泰單藥治療可改善oHCM患者的左室流出道壓差及癥狀，且不良事件發生率和左心室射血分數（LVEF）<50%發生率相當 [16] 。這些獲益與總體人群一致，并在長期治療中持續存在?；谝陨蠑祿?，研究人員認為，有必要進一步開展瑪伐凱泰單藥治療患者的研究，以驗證這些發現。

瑪伐凱泰單藥治療（MT）的有效性和安全性[16]

此外，研究人員對EXPLORER-HCM與EXPLORER-CN的試驗數據，開展CMR整合分析，以評估接受瑪伐凱泰治療30周的癥狀性梗阻性HCM多樣化患者群體中，心臟結構重塑及其臨床相關性。研究結果顯示，在癥狀性梗阻性HCM患者群體中，30周的瑪伐凱泰治療可促進心臟結構的積極重塑，且該重塑與臨床生物標志物的改善呈正相關 [17] 。

可以說，中國患者數據和中國科學家的貢獻，已經成為全球循證醫學體系中不可或缺的一部分。更值得關注的是，這些研究不止于驗證藥物療效，更加深我們對梗阻性HCM疾病本身的理解。這一系列成果讓世界看到——中國研究者不僅是臨床試驗的參與者，更是推動科學認知進步的重要貢獻者。中國數據的融入，使瑪伐凱泰的全球循證體系更加完整，也讓“來自中國的科學”成為推動全球創新的新力量。

未來可期

作為全球首創，也是第一個獲批的心肌肌球蛋白抑制劑，直接針對HCM核心病理生理機制的瑪伐凱泰，改寫了梗阻性HCM的治療格局。

2024年4月，中國國家藥品監督管理局（NMPA）優先審評批準了瑪伐凱泰上市，用于治療NYHA功能分級II-III級的梗阻性HCM成人患者，以改善患者的運動能力和癥狀 [18] ，中國患者因此獲得了真正意義上的對因治療方案。而且，瑪伐凱泰也獲得了《中國肥厚型心肌病指南2022》 [19] 、《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023》 [20] 和《國家心力衰竭指南2023》 [21] 的介紹或推薦，用于梗阻性HCM患者的治療。

2024年年底，瑪伐凱泰在中國被納入國家醫保目錄，今年1月起正式落地執行。這也意味著，我國梗阻性HCM患者終于有了可用且可負擔的首創新藥。

瑪伐凱泰在中國的成功，不僅是一款創新藥物的落地，更是讓瑪伐凱泰的療效和安全性證據更具普適性。此外，中國龐大的真實世界數據和隨訪體系，將進一步揭示梗阻性HCM的長期管理規律；而中國科學家在基礎與臨床研究方面的持續探索，已經并將持續為HCM的診療貢獻更多原創發現。

值得一提的是，BMS在心血管領域擁有深厚積淀，曾研發出讓業界驚嘆的抗凝藥物阿哌沙班，它也是目前應用最廣泛的口服Xa因子抑制劑之一；而瑪伐凱泰的成功，是BMS在心血管科學積累基礎上的延伸與突破，也說明BMS在心血管領域始終引領創新。

目前，BMS正在推進下一代心肌肌球蛋白抑制劑MYK-224的全球研發，中國作為重要的參與者，已同步加入其針對射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）適應癥的全球臨床試驗 [22] 。鑒于當前尚無直接針對HFpEF舒張功能障礙這一重要病理機制的特異性藥物，因此相關臨床研究一旦成功，MYK-224將有望填補這一空白，為臨床提供新的治療選擇。這也意味著，中國正在從創新的受益者，成長為推動全球心血管創新的重要合作者。

總的來說，從瑪伐凱泰到MYK-224，從科學驗證到未來布局，BMS攜手中國科研力量，讓創新的種子在中國扎根，也讓中國的智慧照亮全球心血管創新之路。

參考文獻：

[1].Frey N, Luedde M, Katus HA. Mechanisms of disease: hypertrophic cardiomyopathy. Nat Rev Cardiol. 2011;9(2):91-100. doi:10.1038/nrcardio.2011.159

[2].Du Z, Wang K, Cui Y, et al. The China Hypertrophic Cardiomyopathy Project (CHCMP): The Rationale and Design of a Multicenter, Prospective, Registry Cohort Study. J Cardiovasc Transl Res. 2024;17(3):732-738. doi:10.1007/s12265-023-10477-4

[3].Liew AC, Vassiliou VS, Cooper R, Raphael CE. Hypertrophic Cardiomyopathy-Past, Present and Future. J Clin Med. 2017;6(12):118. doi:10.3390/jcm6120118

[4].Jarcho JA, McKenna W, Pare JA, et al. Mapping a gene for familial hypertrophic cardiomyopathy to chromosome 14q1. N Engl J Med. 1989;321(20):1372-1378. doi:10.1056/NEJM198911163212005

[5].Geisterfer-Lowrance AA, Kass S, Tanigawa G, et al. A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy: a beta cardiac myosin heavy chain gene missense mutation. Cell. 1990;62(5):999-1006. doi:10.1016/0092-8674(90)90274-i

[6].https://rarediseases.org/rare-diseases/obstructive-hypertrophic-cardiomyopathy/

[7].Spudich JA. The myosin mesa and a possible unifying hypothesis for the molecular basis of human hypertrophic cardiomyopathy. Biochem Soc Trans. 2015;43(1):64-72. doi:10.1042/BST20140324

[8].Green EM, Wakimoto H, Anderson RL, et al. A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice. Science. 2016;351(6273):617-621. doi:10.1126/science.aad3456

[9].Anderson RL, Trivedi DV, Sarkar SS, et al. Deciphering the super relaxed state of human β-cardiac myosin and the mode of action of mavacamten from myosin molecules to muscle fibers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(35):E8143-E8152. doi:10.1073/pnas.1809540115

[10].Braunwald E, Saberi S, Abraham TP, Elliott PM, Olivotto I. Mavacamten: a first-in-class myosin inhibitor for obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J. 2023;44(44):4622-4633. doi:10.1093/eurheartj/ehad637

[11].Olivotto I, Oreziak A, Barriales-Villa R, et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2020 Sep 12;396(10253):758. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31872-9.]. Lancet. 2020;396(10253):759-769. doi:10.1016/S0140-6736(20)31792-X

[12].Tian Z, Wang F, Jin W, et al. Study design and rationale of EXPLORER-CN: a phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical study to evaluate the efficacy and safety of mavacamten in Chinese adults with symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy. BMJ Open. 2023;13(6):e071473. Published 2023 Jun 19. doi:10.1136/bmjopen-2022-071473

[13].Tian Z, Li L, Li X, et al. Effect of Mavacamten on Chinese Patients With Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: The EXPLORER-CN Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2023;8(10):957-965. doi:10.1001/jamacardio.2023.3030

[14].Tian Z, Li L, Li X, et al. Effects of Mavacamten on Cardiac Magnetic Resonance Features in Chinese Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. JACC Asia. 2025;5(8):1064-1074. doi:10.1016/j.jacasi.2025.05.015

[15].Tian Z, Li X, Li L, et al. Effect of Mavacamten on Echocardiographic Features in Chinese Patients with Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Results from the EXPLORER-CN Study. Cardiol Ther. 2025;14(2):267-282. doi:10.1007/s40119-025-00409-5

[16].https://esc365.escardio.org/presentation/303152

[17].https://esc365.escardio.org/presentation/303206

[18].https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240430111907197.html

[19].國家心血管病專家委員會心力衰竭專業委員會, 中國醫師協會心力衰竭專業委員會, 中華醫學會心血管分會心力衰竭學組, 等 . 中國肥厚型心肌病指南2022[J]. 中華心力衰竭和心肌病雜志, 2022, 6(2): 80-105. DOI: 10.3760/cma.j.cn1101460-20220805-00070.

[20].國家心血管病中心心肌病?？坡撁恕⒅袊t療保健國際交流促進會心血管病精準醫學分會“中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023”專家組,宋雷,鄒玉寶,等.中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023[J].中國分子心臟病學雜志, 2023, 23(1):35.

[21].國家心血管病中心,國家心血管病專家委員會心力衰竭專業委員會,中國醫師協會心力衰竭專業委員會,等. 國家心力衰竭指南2023[J]. 中華心力衰竭和心肌病雜志,2023,07(04)：215-311. DOI:10.3760/cma.j.issn.101460-20231209-00052

[22].https://www.changbaicao.cn/trialsdetail-id-20335.html

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