醫藥革命！藥物篩選五次迭代史曝光，AI虛擬篩選正悄悄改變市場

在20世紀中葉以前，藥物發現更像是一門“玄學”。科學家們依賴經驗和運氣，從天然產物中尋找能引起生理反應的物質。

但這種“只知其然，不知其所以然”的表型篩選效率極低。隨著受體理論的誕生和分子生物學的興起，我們才真正開啟了靶點導向的理性設計時代。

今天，站在 AI 與大數據的潮頭，回看這五次技術迭代的歷程，我們能清晰地看到人類是如何將偶然變成必然的。

一、藥物篩選技術的五次迭代

藥物篩選技術的發展并非線性遞增，而是經歷了數次范式轉移。根據相關文獻這一歷程可以清晰地劃分為五個階段，每一次迭代都是對前一代局限性的技術突破，也是人類對生命化學本質認知邊界的拓展。

1、第一次迭代：低通量隨機篩選

在20世紀中葉以前，藥物發現很大程度上是一門依賴經驗和運氣的“手工藝”。這一階段的特征是篩選通量極低，且往往缺乏明確的分子靶點。科學家們主要關注天然產物（植物提取物、微生物發酵液等），利用全動物模型（如感染小鼠）或離體組織（如平滑肌條）進行測試。

主要特征與局限：

?依賴表型：篩選依據是觀察到的生理效應（如血壓下降、細菌死亡），而非分子層面的結合。這種“表型篩選”雖然能保證化合物在生物體內的有效性，但往往難以闡明其具體作用機理（MoA），導致后續優化困難。

?通量限制：由于依賴手工操作和生物活體，每天只能篩選幾個到幾十個化合物。

?資源限制：化合物來源局限于天然產物和已有的少量合成染料或化學品。

盡管效率低下，這一時期卻誕生了抗生素（如青霉素、鏈霉素）和許多經典藥物（如阿司匹林、嗎啡），奠定了現代制藥工業的基礎。

2、第二次迭代：基于機理的低通量篩選

隨著20世紀60-70年代分子生物學和生物化學的興起，人類開始從分子水平理解疾病機制。受體理論的確立和酶學的發展，使得科學家能夠將特定的蛋白質（如酶、受體、離子通道）分離出來作為藥物靶點。

范式轉變：

?靶點導向：篩選不再是漫無目的的隨機嘗試，而是針對特定的生物大分子進行。例如，針對血管緊張素轉化酶（ACE）尋找高血壓藥物。

?理性設計萌芽：這一階段開始出現基于底物或已知配體結構的理性設計思想，雖然篩選通量依然受限于手工操作（如放射性配體結合實驗），但命中率較隨機篩選有了顯著提高。

受體理論的確立讓“靶點導向”成為了可能，篩選不再是漫無目的的隨機嘗試 。但在開啟大規模篩選之前，一個更為核心的問題擺在了科學家面前：在成千上萬個潛在靶點中，究竟哪一個才值得我們投入巨大的資源？

此時，基于大數據的理性設計思想開始超越單純的分子層面，延伸至戰略層面。現代藥物研發團隊在立項初期，往往會借助一些數據庫，如在摩熵醫藥數據庫的全球藥物研發數據庫里來進行一場“宏觀篩選”。

與實驗室里的微觀篩選不同，這種基于商業與臨床數據的宏觀篩選，旨在規避擁擠的賽道和高風險靶點。通過分析摩熵數據庫中關于特定靶點的全球管線分布、在研藥物的臨床階段流轉率以及競品的專利布局，科學家們能夠在源頭識別出最具潛力的“藍海”靶點。這意味著，在我們的移液槍吸取第一滴試劑之前，大數據的力量已經幫助我們排除了那些注定無法成藥的方向，讓后續的高通量篩選（HTS）擁有了更精準的戰略錨點。

3、第三次迭代：基于機理的高通量隨機篩選（HTS）

20世紀80年代末至90年代，藥物發現進入了工業化時代。自動化液體處理工作站、高密度微孔板（96孔、384孔甚至1536孔板）以及靈敏的檢測技術（如熒光、發光）的引入，使得HTS成為可能。

技術爆發：

?規模爆炸：化合物庫的規模從幾千種迅速膨脹到成千上萬種，大型制藥企業的實體庫通常包含100萬至500萬種化合物。

?工業化流程：篩選變成了一條流水線作業，機器人每天可以測試數萬甚至十萬個樣品。

?組合化學：為了喂飽HTS這頭“巨獸”，組合化學技術應運而生，能夠快速合成大量結構多樣的化合物庫。

面臨的挑戰：

盡管HTS極大地擴展了搜索范圍，但也帶來了巨大的成本壓力。篩選100萬個化合物需要消耗大量的試劑、靶點蛋白和時間。此外，HTS產生的數據雖然龐大，卻也混雜著大量的假陽性（False Positives），例如某些化合物可能通過非特異性聚集或干擾檢測信號而顯色，被稱為“頻繁擊中者”（Frequent Hitters）或“泛測定干擾化合物”（PAINS）。

4、第四次迭代：虛擬篩選(VS)與高通量篩選(HTS)的串聯與整合

為了解決HTS的“高投入、低產出”悖論，計算化學開始走向舞臺中央。虛擬篩選（VS）作為一種計算過濾器，被引入到篩選流程的前端。

協同效應：

?漏斗策略： 科學家不再將所有百萬級實體化合物直接送入HTS，而是先利用計算機算法對億級虛擬庫進行初篩，遴選出評分最高的100~10,000種化合物，再進行實體驗證。這種“干濕結合”的漏斗模式，顯著降低了實驗成本，提高了篩選的命中率。

?互補性： 研究表明，VS和HTS往往能發現不同化學空間的活性分子，二者是互補而非替代關系。例如，在GSK-3β抑制劑的篩選中，VS發現了HTS遺漏的骨架，且命中率（12.9%）遠高于HTS（0.55%）。

5、第五次迭代：基于大數據人工智能建模的藥物篩選與預測

這是當前正在發生的革命。隨著數字化信息的爆發和深度學習技術的成熟，藥物發現進入了大數據與人工智能時代。

核心特征：

?數據多模態：數據來源不再局限于化學結構和活性數據，還包括科學文獻、專利、臨床數據、圖像（如細胞表型）、組學數據等非結構化數據。

?從篩選到生成：傳統的VS是從現有庫中“挑選”分子，而生成式AI能夠基于靶點特征“創造”全新的分子結構，并預測其合成路徑和多維性質（活性、ADMET、合成可行性）。

?全流程預測：AI不僅預測分子是否結合，還試圖預測分子在細胞內的動態行為、在人體內的代謝過程以及最終的臨床療效。

二、虛擬篩選面臨的新挑戰與機遇

虛擬篩選領域的大數據問題，并非僅僅是數據量的增加，而是涉及數據的規模、多樣性、速度和價值的全方位挑戰。

1、庫規模的指數級爆炸

虛擬篩選的核心挑戰之一是處理呈指數級增長的化合物庫。

?早期階段：化合物庫主要由幾百種基于特定骨架的同系物組成，這僅僅是化學空間的一個微小角落。

?組合化學時代：隨著組合化學技術的發展，通過不同模塊的排列組合，庫規模迅速擴展到成千上萬種。

?DNA編碼庫（DEL）時代：這是近年來最激動人心的技術突破之一。通過將有機小分子與特定的DNA序列標簽相連（類似商品的條形碼），科學家們可以在一個試管中合成并篩選數十億甚至上千億種化合物 。DEL技術使得“百億級”篩選成為現實，其數據規模之大，使得傳統的計算方法面臨巨大的算力瓶頸。

此外，理論化學空間的探索更是無窮無盡。GDB-17數據庫列出了1664億個分子，這些分子最多包含17個重原子。如果考慮更大的分子量范圍，化學空間的大小可能超過(10^60)^2。面對如此龐大的數據海洋，簡單的線性搜索算法已無法應對。如果在100億個分子的庫中，每個分子的對接計算需要1秒鐘，那么篩選完整個庫需要超過300年。因此，如何從海量數據中快速、精準地識別出有價值的信號，成為了VS技術的核心痛點。

2、數據的多樣性與復雜性

除了規模，數據的類型也在發生質變。

結構化數據：早期VS技術主要依賴結構化數據。

?基于配體：利用已知活性分子的結構特征（如2D指紋圖譜、3D藥效團、形狀相似性）去尋找類似的分子。這就像是拿著一張嫌疑人的畫像去人群中找人，前提是你必須先知道“壞人”長什么樣。

?基于靶標：利用靶點蛋白的三維結構（通常來自X射線晶體衍射或NMR），模擬小分子與蛋白的結合過程（分子對接）。這就像是拿著一把鑰匙去試開一把鎖，前提是你必須有鎖的精確結構。

?傳統機器學習：使用了支持向量機（SVM）、貝葉斯分類器、隨機森林等算法，基于分子描述符（如分子量、LogP、氫鍵供體數等）建立預測模型。

非結構化數據與深度學習：現代VS技術引入了深度學習（Deep Learning, DL）和高性能計算（HPC）。

?挖掘文獻寶藏：深度學習擅長處理自然語言（NLP）和圖像。這使得它能夠挖掘科學論文、專利文獻等非結構化數據中的隱藏模式。例如，通過分析數百萬篇文獻中的化學反應描述，AI可以學習到哪些反應條件更容易成功，或者哪些結構片段經常出現在特定靶點的抑制劑中。

?動態模擬與柔性對接：傳統的分子對接往往將蛋白視為剛性物體（僵硬的鎖）。但在真實生物體內，蛋白是不斷運動的，存在“誘導契合”效應。隨著HPC算力的提升，基于分子動力學（Molecular Dynamics, MD）的VS技術逐漸成熟。這種方法能夠模擬蛋白的柔性變化，捕捉到瞬態的結合口袋，從而更準確地預測結合親和力，減少漏篩。

3、數據生成的爆發

相關文獻指出，人類數字化信息總量經歷了多次爆發，從1986年的0.02 EB暴增到2007年的280 EB，其中69%的信息是在2000-2007年間產生的。在藥物發現領域，這種爆發體現為基因組測序數據的激增、高內涵篩選（HCS）產生的海量圖像數據、以及DEL庫產生的測序讀數。這些數據為AI模型的訓練提供了豐富的燃料，但也對數據清洗、存儲和處理能力提出了極高的要求。

三、虛擬篩選的戰術圖譜

面對大數據的挑戰和單一算法的局限性，科學家們并未坐以待斃，而是開發出了一系列精妙的策略來提高篩選的成功率。這些策略的核心思想不再是尋找一個“完美”的算法，而是通過組合優化、動態反饋和實驗整合，來逼近真實的生物活性。

1、基于共識的虛擬篩選

“三個臭皮匠，頂個諸葛亮。” 這句古老的諺語在藥物篩選中同樣適用。

虛擬篩選的本質是預測配體與受體的相互作用。然而，沒有任何一種單一的算法（無論是AutoDock, Glide, Gold還是Surflex）能夠完美地模擬所有類型的相互作用（靜電、范德華力、氫鍵、溶劑效應、熵效應等）。有些算法擅長處理疏水作用，有些則對氫鍵更敏感。單一模型往往存在偏差。

為了彌補這一缺陷，共識評分策略應運而生。這種方法同時運行多種不同的對接軟件或預測模型，然后綜合它們的結果。其基本假設是：真正的活性化合物應該在 多種合理的模型中都表現良好，而假陽性通常只在某一種特定的算法偏差下得分較高。

2、迭代式虛擬篩選

如果說共識篩選是“集思廣益”，那么迭代篩選就是“小步快跑，快速糾錯”。

傳統的線性篩選流程是：計算篩選 → 購買/合成 → 實驗測試 → 結束。而迭代篩選將這一過程變為一個閉環。

工作流程：

（1）初始篩選：使用初步模型對庫進行篩選，選取少量（如幾百個）化合物。

（2）實驗反饋：對這批化合物進行實體活性測試。

（3）模型更新：將實驗結果（不僅包括活性數據，也包括非活性數據，即“負樣本”）立即反饋給計算模型。模型根據這些真實的反饋進行“自適應優化”或重新訓練（例如調整打分函數的權重，或訓練一個新的機器學習分類器）。

（4）循環迭代：利用更新后的模型進行第二輪篩選，重復上述過程。

迭代虛擬篩選過程

這種方法的核心在于反饋循環。上一輪的“最佳”可能不是全局最優，但它指明了進化的方向。結合遺傳算法，這種方法能像生物進化一樣，讓化合物結構在計算機中不斷“變異”和“選擇”，最終進化出高活性的苗頭化合物。這種方法特別適用于那些初始模型準確度不高，或者靶點信息匱乏的項目。

3、虛擬篩選與HTS的深度整合：1+1 > 2

在當今的藥物發現管線中，VS與HTS不再是競爭關系，而是唇齒相依的戰友。將VS整合進HTS流程，已成為必然趨勢，二者的結合能夠產生顯著的協同效應。

經典案例分析：諾華（Novartis）的回顧性分析——剔除假陽性

?諾華團隊對針對26個不同靶點（涵蓋激酶、GPCR、PPI等）的約50萬個化合物的HTS歷史數據進行了深入挖掘。

?他們利用VS技術對HTS的陽性結果進行了分析。結果發現，大多數VS預測出的苗頭化合物（70%~90%）僅針對單一靶標有效，具有很好的特異性。

?這意味著VS可以有效地幫助科學家識別并剔除那些在所有實驗中都顯色的“頻繁擊中者”（Frequent Hitters，通常是干擾實驗的假陽性），從而凈化篩選結果，聚焦于真正的藥物前體。

四、結語

數據規模的指數級爆炸，既是挑戰，也是燃料 。深度學習與高性能計算的結合，讓我們得以模擬蛋白質的“誘導契合”效應，捕捉那些轉瞬即逝的結合口袋 。

未來，隨著生成式AI的進一步滲透，藥物發現或許將徹底告別“試錯”模式，走向真正的“理性設計”。但無論技術如何迭代，核心目標從未改變：用更快的速度、更低的成本，找到那個能拯救生命的分子。