基于CYP2C19基因分型的抗栓治療個體化策略：最新臨床指南解讀

*僅供醫學專業人士閱讀參考

動脈粥樣硬化性心血管疾病，包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–AD）、卒中及外周動脈疾病等，是全球主要的致死和致殘原因[1]?；颊叽_診后需長期接受抗血小板治療，以降低心血管不良事件的復發風險[2-3]。氯吡格雷是臨床常用的抗血小板藥物，需經肝臟細胞色素P450 2C19（CYP2C19）酶代謝活化后，才能發揮抗血小板作用。CYP2C19基因具有多態性，其中功能缺失等位基因（如*2、*3、*8）可影響其代謝活性。攜帶1個功能缺失等位基因的個體被定義為中間代謝型，攜帶2個功能缺失等位基因則為弱代謝型。這兩種代謝型會導致氯吡格雷活性代謝物生成減少，抗血小板效應削弱，進而增加卒中、心肌梗死等心血管不良事件的發生風險[4]。

為解決這一臨床困境，英國藥物基因組學監管科學與創新卓越中心近期發布了《CYP2C19基因型檢測指導氯吡格雷治療臨床應用指南》[5]（以下簡稱本指南），為基于基因分型的個體化抗栓策略提供了權威決策依據。

一、CYP2C19基因型檢測的臨床指導價值

相較于正常代謝型患者，CYP2C19中間或弱代謝型患者使用氯吡格雷發生缺血事件的風險更高，多項薈萃分析綜合風險比（RR/HR）為1.6~2.2。值得注意的是，東亞人群中CYP2C19中間或弱代謝型的比例較高（約59%），遠高于歐洲人群（28.5%）[5]。這意味著東亞患者群體使用標準劑量氯吡格雷時，可能更易出現療效不足或發生缺血事件。因此，在啟動氯吡格雷治療前進行CYP2C19基因型檢測，對于識別療效不足的高風險患者、優化初始抗血小板策略具有重要的臨床價值。

本指南的核心建議是：對于所有計劃使用氯吡格雷的患者，如條件允許，均應進行CYP2C19基因型檢測，并將結果作為制定抗血小板策略的重要依據。具體而言，對于正常代謝型、快速代謝型和超快代謝型患者，可考慮使用標準劑量氯吡格雷（75mg每日一次）。對于中間代謝型和弱代謝型患者，應避免使用氯吡格雷，轉而采用不主要依賴CYP2C19代謝的替代抗血小板方案。需要明確的是，本指南的核心在于依據CYP2C19基因型結果來指導氯吡格雷的臨床用藥決策。在臨床實踐中，完整的治療方案需結合具體疾病的臨床指南共同制定。

二、個體化抗栓治療的臨床實施方案

本指南將上述基因檢測與治療選擇原則，系統性地整合到不同血管疾病的診療全流程中，為臨床實踐提供了細致的、可操作的決策支持。

1.腦血管疾病

在處理急性缺血性卒中與短暫性腦缺血發作（TIA）時，本指南強調抗血小板治療啟動的時效性，確診后應遵循當地指南立即開始抗血小板治療，不應因等待基因檢測結果而延遲。待基因結果回報后，若患者為正常、快速或超快代謝型，可常規使用氯吡格雷；若為中間或弱代謝型，則應避免使用氯吡格雷，長期二級預防方案推薦采用阿司匹林（75mg每日一次）聯合雙嘧達莫緩釋片（200mg每日兩次）。

此外，對于高危TIA（TIA發作風險評分，即ABCD2評分≥4）或輕型卒中（美國國立衛生研究院卒中量表評分，即NIHSS評分≤3），若適合雙聯抗血小板治療（DAPT），還可考慮一種短期（30天）強化方案：替格瑞洛（負荷劑量180mg，隨后90mg每日兩次）聯合阿司匹林（負荷劑量300mg，隨后75mg每日一次）。30天后可選擇阿司匹林（75mg每日一次；若可耐受，可聯合雙嘧達莫緩釋片200mg每日兩次）或替格瑞洛單藥（90mg每日兩次）治療。需特別注意，普拉格雷禁用于所有卒中或TIA患者。

對于非輕型缺血性卒中患者，在影像學排除出血且無明確心源性栓塞病因后，應進行CYP2C19基因檢測，并先接受阿司匹林治療2周，同時等待基因檢測結果。2周后，再依據基因型制定后續長期方案：若為正常、快速或超快代謝型，可開始使用氯吡格雷；若為中間或弱代謝型，則采用阿司匹林（75mg每日一次）聯合雙嘧達莫緩釋片（200mg每日兩次）。

2.冠狀動脈疾病

對于CAD患者，結合臨床表現的急迫性、是否聯用口服抗凝藥以及患者的出血與缺血風險，適時進行CYP2C19基因檢測。急性冠脈綜合征（ACS）患者可在入院時檢測；慢性冠脈綜合征患者則可在首次?？凭驮\時安排。在啟動治療方面，若臨床判斷適用氯吡格雷，應立即開始治療，無需等待檢測結果，但后續方案須根據基因結果進行調整。

根據基因檢測結果：對于正常、快速或超快代謝型患者，可使用標準劑量氯吡格雷。中間或弱代謝型患者避免使用氯吡格雷。標準的替代治療方案是采用阿司匹林聯合一種不依賴CYP2C19代謝的P2Y12抑制劑進行DAPT。具體選擇包括：替格瑞洛（90mg每日兩次），或普拉格雷（標準劑量10mg每日一次；體重<60kg或年齡≥75歲者考慮5mg每日一次），療程遵循國際標準指南建議。

3.外周動脈疾病

本指南建議所有計劃使用氯吡格雷的外周動脈疾病患者，均應在治療啟動前（或血運重建患者術前）完成CYP2C19基因型檢測。依據外周動脈疾病的嚴重程度和治療階段，給出了差異化的建議。

對于癥狀性下肢動脈疾?。ㄈ玳g歇性跛行）的長期二級預防，若患者為正常、快速或超快代謝型可使用標準劑量氯吡格雷單藥治療；中間或弱代謝型患者推薦采用阿司匹林單藥（75mg每日一次）治療，常規不推薦長期DAPT。

對于慢性肢體威脅性缺血患者，尤其是接受血運重建術后的患者，需待CYP2C19基因檢測結果回報后，制定個體化抗栓方案。若為正常、快速或超快代謝型，術后可能需要為期1-6個月的氯吡格雷聯合阿司匹林DAPT。若為中間或弱代謝型，術后抗栓方案有兩種選擇：一是阿司匹林單藥治療；二是針對高缺血風險、低出血風險的患者，采用阿司匹林（75mg每日一次）聯合低劑量利伐沙班（2.5mg每日兩次）的強化方案。指南特別指出，現有證據不支持將替格瑞洛用于癥狀性外周動脈疾病患者的常規治療。

三、替代抗血小板方案的循證基礎

本指南建議對CYP2C19中間和弱代謝型患者避免使用氯吡格雷并采用替代方案。在此策略下，選擇療效確切且不依賴CYP2C19代謝途徑的藥物至關重要。阿司匹林通過抑制環氧合酶阻斷血栓形成通路，不依賴CYP2C19代謝，從而規避了該基因多態性對療效的干擾[6]，為CYP2C19中間和弱代謝型患者提供了穩定可靠的抗血小板選擇，并能在等待基因檢測結果期間保障治療的連續性。同時，阿司匹林擁有長期、充分的循證醫學證據支持，在心腦血管疾病防治領域獲國內外指南廣泛推薦。

在冠狀動脈疾病，阿司匹林是ACS管理的核心藥物。ISIS-2研究證實阿司匹林可使急性心肌梗死后35天血管性死亡率降低23%[7]；真實世界研究顯示，在冠狀動脈介入治療后，長期堅持服用阿司匹林可降低復發性心肌梗死、缺血性卒中或死亡的風險，整體人群風險降幅為17%–29%，其中年齡≤65歲人群獲益更為顯著（風險降低34%–47%）[8]。阿司匹林聯合一種P2Y12抑制劑構成的DAPT，是ACS患者急性期的標準治療方案；權威指南推薦ACS患者在完成規定的DAPT療程后，需長期維持阿司匹林單藥治療（75–100mg每日一次），該推薦等級為Ⅰ類A級證據[9-10]。

在腦血管疾病，阿司匹林的應用覆蓋急性期強化干預至長期風險管控的完整周期，是有效抗栓與持續保護的核心用藥。對于急性輕型缺血性卒中或高危TIA患者，權威指南[11-12]推薦在發病24小時內啟動阿司匹林聯合氯吡格雷的DAPT（通常為21天），此后轉為阿司匹林單藥長期維持，該策略為獲得A類證據強推薦的一線選擇。CHANCE研究證實，該方案可顯著降低90天內卒中復發風險達32%。

在安全性方面，阿司匹林腸溶片通過改良劑型提升了胃腸道的耐受性，降低了胃黏膜損傷風險[13]。在此基礎上，阿司匹林標準維持劑量（75–100mg每日一次）在確?？寡“瀵熜У耐瑫r，也因給藥簡便而有利于長期治療依從性的維持。對于胃腸道高風險患者，必要時還可聯合質子泵抑制劑，以提供進一步的保護。

總結

《CYP2C19基因型檢測指導氯吡格雷治療臨床應用指南》的發布，體現了遺傳藥理學證據向常規臨床實踐轉化的重要進展。通過將CYP2C19基因型檢測整合到標準診療路徑中，能夠預先評估患者對氯吡格雷的治療反應，從而制定更具針對性的個體化初始抗栓策略。在此個體化治療框架下，阿司匹林憑借確切的療效、獨立于CYP2C19的代謝途徑以及充足的循證證據，成為治療銜接期與長期替代方案中不可或缺的基石藥物。

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