Mol Psychiatry：裸蓋菇素治抑郁，幕后英雄竟是5-HT1B？

最近，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)像“神奇蘑菇”里的裸蓋菇素能幫人緩解抑郁癥，而且效果能持續(xù)很久。大家以前以為，這全是因?yàn)樗せ盍舜竽X里一個(gè)叫5-HT2A的受體讓人產(chǎn)生幻覺(jué)。

基于此，2025年12月20日，達(dá)特茅斯學(xué)院Katherine M. Nautiyal研究團(tuán)隊(duì)在《Molecular Psychiatry》雜志發(fā)表了“The serotonin 1B receptor is required for some of the behavioral effects of psilocybin in mice”揭示了5-羥色胺1B受體是裸蓋菇素在小鼠中產(chǎn)生某些行為效應(yīng)所必需的。

作者發(fā)現(xiàn)，5-HT1B受體（一種不引起幻覺(jué)的血清素受體）在裸蓋菇素的作用中扮演關(guān)鍵角色。在缺乏該受體的小鼠中，裸蓋菇素引發(fā)的全腦神經(jīng)活動(dòng)（通過(guò)c-Fos標(biāo)記）明顯改變，尤其在杏仁核等與情緒和認(rèn)知相關(guān)的腦區(qū)。行為上，雖然小鼠的典型甩頭反應(yīng)不受影響，但運(yùn)動(dòng)抑制效應(yīng)減弱。更重要的是，通過(guò)基因和藥物手段阻斷5-HT1BR后，裸蓋菇素對(duì)快感缺失和焦慮樣行為的長(zhǎng)期改善作用也部分消失，盡管效果受性別和應(yīng)激經(jīng)歷影響。神經(jīng)環(huán)路分析進(jìn)一步揭示了5-HT1BR可能調(diào)控的具體通路。總之，這項(xiàng)研究表明：5-HT1B受體是裸蓋菇素發(fā)揮急性和持久行為效應(yīng)的重要“幕后推手”。

圖一 裸蓋菇素引起的神經(jīng)活動(dòng)變化依賴(lài)于5-HT1B受體

為了看清裸蓋菇素如何影響大腦活動(dòng)以及5-HT1B受體是否參與其中，作者給正常小鼠和缺少5-HT1BR的小鼠注射裸蓋菇素，2小時(shí)后檢測(cè)全腦神經(jīng)激活情況（用c-Fos標(biāo)記）。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：裸蓋菇素確實(shí)顯著改變了多個(gè)腦區(qū)的活動(dòng)，但這種改變高度依賴(lài)5-HT1BR的存在。比如，在前額葉皮層、中央杏仁核和蒼白球等區(qū)域，只有正常小鼠出現(xiàn)神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，而敲除5-HT1BR的小鼠則沒(méi)有反應(yīng)，這些腦區(qū)恰好都富含5-HT1BR蛋白。

也有一些區(qū)域（如體感皮層和屏狀核）不管有沒(méi)有5-HT1BR，裸蓋菇素都能激活，這可能是因?yàn)樗鼈冎饕恐禄孟嚓P(guān)的5-HT2A受體起作用。

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總之，裸蓋菇素對(duì)大腦的影響不是“一刀切”，而是因腦區(qū)而異，而5-HT1B受體在其中扮演了關(guān)鍵調(diào)控角色：尤其在與情緒和決策相關(guān)的區(qū)域。這也解釋了為什么它可能參與介導(dǎo)裸蓋菇素的抗抑郁等行為效應(yīng)。

圖二 5-HT1BR可能參與介導(dǎo)裸蓋菇素的部分急性效應(yīng)

為了探究5-HT1B受體是否影響裸蓋菇素的急性行為反應(yīng)，作者在正常小鼠和5-HT1B基因敲除小鼠中檢測(cè)了兩種典型反應(yīng)：甩頭反應(yīng)和運(yùn)動(dòng)活動(dòng)。性別對(duì)這兩種反應(yīng)均無(wú)明顯影響。

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結(jié)果顯示，裸蓋菇素顯著增加了甩頭反應(yīng)次數(shù)，但敲除5-HT1BR的小鼠與對(duì)照組無(wú)差異，說(shuō)明這一反應(yīng)不依賴(lài)5-HT1BR，這與以往認(rèn)為甩頭反應(yīng)主要由5-HT2A受體介導(dǎo)的結(jié)論一致。

相比之下，裸蓋菇素在給藥后30分鐘內(nèi)明顯抑制了小鼠的整體運(yùn)動(dòng)（但不影響運(yùn)動(dòng)速度），而這種運(yùn)動(dòng)抑制在5-HT1BR敲除小鼠中減弱甚至消失。盡管整體交互作用未達(dá)統(tǒng)計(jì)顯著，但在各基因型內(nèi)部的分析顯示：裸蓋菇素只在對(duì)照小鼠中顯著降低運(yùn)動(dòng)活性，敲除小鼠則無(wú)此效應(yīng)。

綜上，5-HT1BR不參與裸蓋菇素引起的甩頭反應(yīng)，但可能部分介導(dǎo)其急性運(yùn)動(dòng)抑制效應(yīng)。

圖三 5-HT1BR是裸蓋菇素在雌性小鼠中產(chǎn)生行為效應(yīng)所必需的

鑒于人在單次使用裸蓋菇素后能產(chǎn)生持久的情緒改善，作者在小鼠中研究了5-HT1B受體是否參與這種長(zhǎng)期效應(yīng)。

他們先用皮質(zhì)酮（一種應(yīng)激激素）連續(xù)處理小鼠四周模擬抑郁樣狀態(tài)，然后單次注射裸蓋菇素（5 mg/kg），在24-72小時(shí)內(nèi)測(cè)試快感缺失和焦慮樣行為。由于效果存在性別差異，數(shù)據(jù)按性別分別分析。

在雌性小鼠中，裸蓋菇素顯著改善了快感缺失：對(duì)照組更愛(ài)舔蔗糖、攝入更多高濃度糖水，而5-HT1BR敲除雌鼠則沒(méi)有這些改善。在焦慮測(cè)試中（如新奇抑制攝食和高架十字迷宮），裸蓋菇素也讓對(duì)照雌鼠更快進(jìn)食、更敢探索開(kāi)放區(qū)域，但對(duì)敲除雌鼠無(wú)效。這說(shuō)明，裸蓋菇素在雌鼠中的持久抗抑郁和抗焦慮作用依賴(lài)于5-HT1BR。

而在雄性小鼠中，無(wú)論是否敲除5-HT1BR，裸蓋菇素均未緩解快感缺失或焦慮行為。也就是說(shuō)，雄鼠幾乎沒(méi)有表現(xiàn)出類(lèi)似的長(zhǎng)期療效。

總之，裸蓋菇素的持久抗抑郁樣效應(yīng)主要出現(xiàn)在雌性小鼠中，并且需要5-HT1B受體的參與。

圖四 裸蓋菇素在行為絕望模型中對(duì)行為的影響由5-HT1BR的表達(dá)介導(dǎo)，且該作用在雄性和雌性小鼠中均存在

為了進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果，作者采用了第二種應(yīng)激模型：反復(fù)強(qiáng)迫游泳建立“行為絕望”狀態(tài)。這個(gè)模型不僅能在雌鼠中復(fù)現(xiàn)之前發(fā)現(xiàn)，還能在雄鼠中檢測(cè)到裸蓋菇素的持久效應(yīng)（而慢性皮質(zhì)酮模型在雄鼠中無(wú)效）。

結(jié)果顯示，在對(duì)照小鼠（無(wú)論雌雄）中，單次裸蓋菇素顯著增加了對(duì)蔗糖的攝入（尤其是10%濃度），表明快感缺失得到改善；同時(shí)，在高架十字迷宮和新奇抑制攝食測(cè)試中，裸蓋菇素也明顯減輕了焦慮樣行為，比如更愿意進(jìn)入開(kāi)放臂、更快開(kāi)始進(jìn)食。

然而，在5-HT1BR敲除小鼠中，無(wú)論是蔗糖攝入還是抗焦慮效應(yīng)，裸蓋菇素完全無(wú)效。應(yīng)激本身也未能引起明顯行為變化，說(shuō)明5-HT1BR是這一通路的關(guān)鍵。值得注意的是，這些效應(yīng)與饑餓程度無(wú)關(guān)（家中進(jìn)食潛伏期無(wú)差異），且性別在此模型中未產(chǎn)生顯著影響。

在行為絕望模型中，裸蓋菇素能同時(shí)在雌性和雄性小鼠中產(chǎn)生持久的抗抑郁和抗焦慮作用，但前提是5-HT1B受體存在，這進(jìn)一步證明該受體在介導(dǎo)裸蓋菇素長(zhǎng)期療效中的核心作用。

總結(jié)

本研究揭示，裸蓋菇素的抗抑郁作用不僅依賴(lài)經(jīng)典的致幻受體5-HT2AR，還關(guān)鍵性地涉及非致幻性受體5-HT1BR。作者發(fā)現(xiàn)，5-HT1BR缺失會(huì)顯著削弱裸蓋菇素在小鼠中對(duì)快感缺失和焦慮的長(zhǎng)期改善作用，而其典型的急性“甩頭反應(yīng)”（致幻相關(guān)）卻不受影響，說(shuō)明致幻效應(yīng)與治療效應(yīng)可分離。

這一結(jié)果凸顯了裸蓋菇素“多靶點(diǎn)藥理”的本質(zhì)，強(qiáng)調(diào)必須超越單一受體視角，才能全面理解其機(jī)制。更重要的是，它為開(kāi)發(fā)不致幻、但靶向5-HT1BR的新型抗抑郁藥物提供了強(qiáng)有力的理論依據(jù)，有望保留療效、規(guī)避幻覺(jué)副作用，推動(dòng)更安全的精神疾病治療策略。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03387-1

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