《柳葉刀》發(fā)布全球最大規(guī)模他汀類藥物安全性評估：現(xiàn)行說明書中的“副作用”多為誤讀，監(jiān)管標簽亟待修訂

作為全球心血管疾病預防的基石藥物，他汀類藥物每年挽救數(shù)百萬人的生命。然而，長期以來，關于其導致肌肉痛、記憶力減退、睡眠障礙等副作用的擔憂，導致許多高危患者自行停藥，從而顯著增加了心臟病發(fā)作和卒中的風險。近日，The Lancet 發(fā)表了一項由膽固醇治療試驗協(xié)作組（CTT Collaboration）完成的里程碑式研究。這項涵蓋超15萬人的超大規(guī)模薈萃分析證實：藥品說明書中列出的所謂“潛在不良反應”，絕大多數(shù)缺乏因果證據(jù)支持。

01

說明書引發(fā)的“反安慰劑效應”

目前的他汀類藥物產(chǎn)品特性摘要和患者說明書中，列出了長長一串“可能的不良反應”。這些信息主要來源于非隨機、非盲法的觀察性研究或自發(fā)病例報告。由于這些研究無法排除安慰劑效應和背景疾病的混雜因素，導致大量實際上與藥物無關的健康問題被錯誤歸因為“副作用”。

這種信息的誤導性具有真實的公共衛(wèi)生危害。既往研究顯示，媒體對這些未經(jīng)證實的副作用的報道，曾直接導致英國數(shù)以萬計的患者停止服藥，進而造成了大量原本可避免的心血管事件。為了厘清事實，CTT協(xié)作組開展了這項旨在確立“金標準”證據(jù)的研究。

02

基于15萬人的雙盲隨機對照數(shù)據(jù)

與以往依賴觀察性數(shù)據(jù)的研究不同，本研究僅納入了設計最嚴謹?shù)摹半p盲隨機對照試驗”。在這些試驗中，醫(yī)生和患者均不知道誰服用了他汀，誰服用了安慰劑，從而最大限度地消除了主觀偏倚。

研究團隊收集并分析了23項大型隨機試驗的個體參與者數(shù)據(jù)（IPD），總計納入154,664名受試者，中位隨訪時間長達4.7年。

• 研究涵蓋了包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀等在內的多種主流藥物，受試者平均年齡63歲，其中約48%已有血管疾病史，18%患有糖尿病。

• 研究人員系統(tǒng)地從五種他汀類藥物的說明書中提取了所有列出的不良反應，歸納為66個預設結局，并利用MedDRA標準進行統(tǒng)一編碼分析。

03

僅極少數(shù)副作用存在因果關聯(lián)

研究結果令人震驚：在說明書列出的66種“潛在不良反應”中，絕大多數(shù)在統(tǒng)計學上均未發(fā)現(xiàn)與他汀治療存在因果關聯(lián)。

在與安慰劑的對比中，僅有4項不良結局顯示出統(tǒng)計學顯著的風險增加：

1. 肝酶異常： 肝轉氨酶升高的相對風險為1.41（95% CI 1.26–1.57），但這僅代表實驗室指標的變化。雖然風險相對增加，但絕對風險極低，每年僅增加0.09%。

2. 其他肝功能指標異常： 包括堿性磷酸酶等指標的輕度升高。

3. 尿液成分改變： 主要表現(xiàn)為蛋白尿的微量增加。

4. 水腫： 極輕微的體液潴留風險。

為了驗證這些關聯(lián)是否確由藥物引起，研究人員進一步分析了“強化劑量 vs 常規(guī)劑量”的試驗數(shù)據(jù)。清晰地展示了劑量反應關系：只有“肝轉氨酶異常”和“其他肝功能異常”隨著他汀劑量的增加而顯著增加。這意味著，上述4項中，可能只有肝功能指標的變化是明確由藥物藥理作用引起的，而尿液改變和水腫在劑量增加時并未加重，其因果關系尚存疑。

04

記憶力、睡眠與抑郁均與其無關

本研究最重要的價值在于“證偽”，有力地反駁了許多長期困擾患者的傳言：

• 神經(jīng)系統(tǒng)： 研究未發(fā)現(xiàn)他汀導致認知功能障礙、記憶力減退或阿爾茨海默病的任何證據(jù)。

• 精神心理： 抑郁癥、睡眠障礙（如失眠）的風險在服藥組與安慰劑組之間毫無差異。

• 其他系統(tǒng)： 性功能障礙、周圍神經(jīng)病變、間質性肺病、胰腺炎以及腎臟損傷等，均未顯示出因果關聯(lián)。

研究人員特別指出，此前關于肌肉癥狀和新發(fā)糖尿病的風險已在之前的CTT報告中確認，但發(fā)生率極低。除此之外，說明書上羅列的絕大多數(shù)“罪狀”都是無辜的。

總結

這項研究還原了他汀類藥物的真實安全性圖譜。對于廣大患者而言，這意味著不僅不必因為說明書上密密麻麻的副作用列表而感到恐慌，更不應因此隨意停藥。在科學證據(jù)面前，他汀類藥物依然是心血管防治領域最安全、收益風險比最高的藥物之一。

參考文獻

Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Assessment of adverse effects attributed to statin therapy in product labels. The Lancet. 2026.