日本處方藥的申請及審評流程（下篇）

2025年10月17日出版，醫(yī)藥研發(fā)達(dá)人中文版“出海日本”第22期，系列B《日本的監(jiān)管制度及其實(shí)際情況》第九篇

?審評報告由PMDA匯總審評結(jié)果形成，包含審評報告（1）、審評報告（2）、PMDA審評團(tuán)隊(duì)與專家討論的審議結(jié)果匯總報告、審議結(jié)果報告四部分，為闡明申報藥品為何獲批的依據(jù)文件，旨在確保審評透明度并以向醫(yī)療相關(guān)人員提供信息為目的而對外公開。

?日本處方藥注冊申請后的審評流程涵蓋審評報告、符合性檢查（符合性書面檢查與GCP實(shí)地檢查）、GMP符合性檢查、專家討論、注冊申請表等申報資料替換、藥品分會與藥事審議會審議等多個環(huán)節(jié)，確保藥品質(zhì)量、安全性和有效性。

?PMDA在審評中提出大量問詢，看似“攔路虎”，實(shí)則是支持新藥研發(fā)的重要伙伴，通過適當(dāng)?shù)膶徳u讓醫(yī)療必需的新藥能更快惠及患者。

本連載的系列B將介紹日本藥品監(jiān)管制度的基礎(chǔ)信息。這一期為“處方藥的申請及審評流程（下篇）”，重點(diǎn)闡述注冊申請后的審評流程。

圖1　標(biāo)準(zhǔn)審評品種標(biāo)準(zhǔn)流程中的審評時間線（基于下篇內(nèi)容對上篇內(nèi)容部分修訂）

(1) 審評報告

審評報告系PMDA匯總審評結(jié)果形成的公文，由以下①至④部分構(gòu)成。該報告為闡明申報藥品為何獲批的依據(jù)文件，以確保審評透明度并以向醫(yī)療相關(guān)人員提供信息為目的而對外公開。

① 審評報告（1）

是用于在專家討論上研討PMDA審評團(tuán)隊(duì)審評結(jié)果的資料。其內(nèi)容包含以下方面：

i) 商品名、申請人、申請日期、劑型與規(guī)格、申請時的適應(yīng)癥及用法用量

ii) 來源或發(fā)現(xiàn)背景及境外使用情況

iii) 質(zhì)量相關(guān)資料及PMDA的審評概要

iv) 非臨床藥理學(xué)相關(guān)資料及PMDA的審評概要

v) 非臨床藥代動力學(xué)相關(guān)資料及PMDA的審評概要

vi) 毒理試驗(yàn)相關(guān)資料及PMDA的審評概要

vii) 生物藥劑學(xué)試驗(yàn)及其相關(guān)分析方法、臨床藥理試驗(yàn)相關(guān)資料及PMDA的審評概要

viii) 臨床有效性、安全性相關(guān)資料以及PMDA的審評概要

ix) 符合性檢查結(jié)果及PMDA的判斷

x) 審評報告（1）形成階段的綜合評價

需要說明的是，PMDA審評團(tuán)隊(duì)在完成審評報告（1）草案后，會要求申請人進(jìn)行內(nèi)容確認(rèn)。由于給申請人的確認(rèn)期限僅有短短數(shù)日，必須詳細(xì)核對內(nèi)容是否存在誤記，這已成為企業(yè)注冊團(tuán)隊(duì)在最終階段的關(guān)鍵要務(wù)。

② 審評報告（2）

是專家討論的研討結(jié)果及后續(xù)PMDA審評團(tuán)隊(duì)的審評結(jié)果的概要。其內(nèi)容包含以下方面：

i) 審評內(nèi)容（PMDA對審評報告（1）中記載的有效性、安全性及臨床定位等相關(guān)PMDA判斷經(jīng)專家討論研討的內(nèi)容的概要）

ii) 審評報告（1）的修訂事項(xiàng)

iii) 綜合評價

③ 審評報告

PMDA將PMDA審評團(tuán)隊(duì)與專家討論的審議結(jié)果（①+②）匯總后向MHLW提交的報告。該文件將提交至藥品分會作為審議資料。

④ 審議結(jié)果報告

由MHLW向藥事審議會提交的、關(guān)于由藥品分會審議認(rèn)定可以批準(zhǔn)本申請品種的審議結(jié)果的匯報文件（上述①至③內(nèi)容整合后作為封面附上）。

(2) 符合性檢查

可靠性檢查由符合性書面檢查與GCP實(shí)地檢查兩類檢查構(gòu)成。

符合性書面檢查指PMDA依據(jù)作為相關(guān)資料基礎(chǔ)的材料針對申請人開展的檢查，以確認(rèn)申報資料是按照GLP及GCP規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)收集并制作而成的。檢查形式分為訪問檢查與遠(yuǎn)程檢查：訪問檢查時，PMDA數(shù)名檢查員將到訪申請企業(yè)，對實(shí)物依據(jù)材料進(jìn)行檢查，若存在疑問，則直接向該企業(yè)的注冊團(tuán)隊(duì)成員進(jìn)行確認(rèn)；遠(yuǎn)程檢查時，申請人需將依據(jù)材料電子化并上傳至PMDA服務(wù)器。檢查員檢查這些材料、必要時發(fā)出問詢事項(xiàng)，并在檢查最終日召開遠(yuǎn)程會議確認(rèn)必要事項(xiàng)，從而完成符合性書面檢查。

GCP實(shí)地檢查系PMDA為確認(rèn)申報資料是否符合GCP要求，對臨床試驗(yàn)申辦者及研究機(jī)構(gòu)（含境外事業(yè)所及研究機(jī)構(gòu)）實(shí)施的檢查（赴境外檢查所需費(fèi)用由申請人承擔(dān)）。針對研究機(jī)構(gòu)的實(shí)地檢查在符合性書面檢查之前實(shí)施，若在研究機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)疑點(diǎn)，可能在后續(xù)符合性書面檢查中向注冊團(tuán)隊(duì)進(jìn)行確認(rèn)。

從提交注冊申請至符合性書面檢查與GCP實(shí)地檢查啟動的期間，標(biāo)準(zhǔn)審評品種通常各需約5個月。符合性檢查結(jié)果將載入審評報告（1）。

(3) GMP符合性檢查

GMP符合性檢查系指PMDA對申請人擬獲批生產(chǎn)銷售等品種在生產(chǎn)廠的生產(chǎn)管理與質(zhì)量管理的方法是否符合GMP要求所進(jìn)行的檢查。必須接受GMP符合性檢查的對象設(shè)施，原則上包括注冊申請表中載明的國內(nèi)外所有生產(chǎn)廠。如上篇（第八篇）所述，企業(yè)除提交藥品注冊申請外，還須在目標(biāo)批準(zhǔn)月份前6個月完成GMP符合性檢查申請。

GMP符合性檢查通過實(shí)地檢查或書面檢查的方式實(shí)施，具體檢查形式由PMDA決定。若確定為實(shí)地檢查，通常在GMP符合性檢查申請?zhí)峤缓蠹s1個月內(nèi)，PMDA將聯(lián)系申請人協(xié)調(diào)生產(chǎn)廠訪問日程；若采用書面檢查，則會在GMP符合性檢查申請?zhí)峤缓蠹s2個月內(nèi)發(fā)出問詢事項(xiàng)。

(4) 專家討論

專家討論指PMDA審評團(tuán)隊(duì)與外部專家（專業(yè)委員）基于審評報告（1）及申報資料進(jìn)行討論，從更高的專業(yè)維度開展的審評。約1000名醫(yī)生及研究人員等被納入外部專家名單，在召開專家討論時，將根據(jù)申報品種的疾病領(lǐng)域邀請若干名專家進(jìn)行審評。相關(guān)審評結(jié)果概要將載入審評報告（2）。

(5) 注冊申請表等文件的替換

在審評過程中，答復(fù)PMDA發(fā)出的問詢時，如需對注冊申請表及CTD內(nèi)容進(jìn)行修正，申請人應(yīng)對注冊申請表和/或CTD文件進(jìn)行修訂、替換。替換需遵循PMDA出具的文件替換指示書。從獲批后公開的資料可見，一些品種的申報適應(yīng)癥與批準(zhǔn)的適應(yīng)癥存在差異。這反映出在審評過程中，PMDA要求企業(yè)將適應(yīng)癥修正為更合理的表述，因而對注冊申請表進(jìn)行了替換。

(6) 藥品分會

藥品分會系MHLW藥事審議會下設(shè)的分會，由第一分會與第二分會構(gòu)成。各分會主要負(fù)責(zé)審議以下疾病領(lǐng)域的藥品：

第一分會：腫瘤領(lǐng)域、循環(huán)系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、感染性疾病等

第二分會：消化系統(tǒng)疾病、腎臟/泌尿系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、皮膚疾病等

兩分會均登記有各負(fù)責(zé)審議領(lǐng)域的高水平專家委員（約20名），原則上于1月、2月、4月、5月、7月、8月、10月、11月召開會議（3月、6月、9月、12月不召開）。對于新活性成分藥品，在藥品分會中作為“審議品種”進(jìn)行研討；而基于現(xiàn)有充分有效性及安全性數(shù)據(jù)品種的新適應(yīng)癥等變更申請，則可能作為“報告品種”處理。報告品種僅需基于分發(fā)資料，報告其作為審評結(jié)果已無問題可批準(zhǔn)。

若申報品種經(jīng)分會審議并獲得批準(zhǔn)同意，則將進(jìn)入藥事審議會階段。

(7) 藥事審議會

藥事審議會委員規(guī)模同樣約為20名，但其選任標(biāo)準(zhǔn)不同于藥品分會的疾病領(lǐng)域?qū)＜遥怯纱髮W(xué)醫(yī)學(xué)院教授、律師、報社評論委員、醫(yī)師協(xié)會理事等組成，不僅從科學(xué)合理性的角度，也從社會公信力的角度進(jìn)行了選任。

在經(jīng)藥品分會批準(zhǔn)同意的申請品種中，藥事審議會對新活性成分藥品等以“報告品種”形式進(jìn)行報告，對于具有較高科學(xué)及社會重要性、且需審慎審議批準(zhǔn)合理性的藥品，將列為“審議品種”。而新適應(yīng)癥等變更申請品種通常無需經(jīng)過藥事審議會即可獲批。藥事審議會僅在3月、6月、9月、12月召開，但新活性成分藥品原則上將在藥事審議會后批準(zhǔn)。但是，對于需緊急批準(zhǔn)的品種，亦可不經(jīng)藥事審議會直接獲批。另一方面，根據(jù)2024年4月發(fā)布的通告，新藥原則上應(yīng)在藥品分會審議后3周內(nèi)完成批準(zhǔn)，適用此規(guī)定的品種可在批準(zhǔn)之后再向藥事審議會進(jìn)行事后報告。

(8) 批準(zhǔn)

原則上，藥品分會審議通過后3周內(nèi)將正式批準(zhǔn)（10月分會審議品種于12月批準(zhǔn)）。處方藥的注冊證書由MHLW藥品審評管理課頒布，制藥企業(yè)注冊負(fù)責(zé)人需親赴MHLW領(lǐng)取批準(zhǔn)文件。這一時刻正是研發(fā)團(tuán)隊(duì)數(shù)余年耕耘終獲成果的見證。

(9) 信息公示

作為新藥等相關(guān)信息的公示對象包括以下內(nèi)容：

• 分會審議品種：審評報告及資料概要（CTD 1.5～CTD 1.10、CTD 1.12及CTD M2；但CTD 2.3僅包含概要）

• 分會報告品種：僅審評報告

信息公示的準(zhǔn)備工作自藥品分會召開時開始進(jìn)行，為確保審評報告能在獲批后立即公示，資料概要在批準(zhǔn)后3個月內(nèi)公布，申請人需與PMDA協(xié)同推進(jìn)相關(guān)準(zhǔn)備工作。

(10) 藥品定價標(biāo)準(zhǔn)收錄

在日本，新藥獲批后由MHLW確定價格并收錄至藥品定價標(biāo)準(zhǔn)。收錄后，所有醫(yī)院及藥店均按統(tǒng)一價格銷售，并通過全民醫(yī)保體系獲得費(fèi)用償付。藥品定價標(biāo)準(zhǔn)收錄工作原則上在新藥獲批后60天內(nèi)完成，最遲不超過90天。

與日本同樣實(shí)行社會保險制并建立全民醫(yī)保體系的德國，該流程平均需120天（中位數(shù)50天），法國平均527天（中位數(shù)474天），歐盟地區(qū)平均504天。相比之下，日本的藥品定價收錄所需時間短于其他國家，體現(xiàn)出其對獲批新藥能快速惠及患者的制度考量。

關(guān)于藥品定價標(biāo)準(zhǔn)收錄機(jī)制的具體內(nèi)容，擬在下一篇（系列B第十篇）進(jìn)行更詳盡的闡述。

筆者精選信息10

PMDA是敵？是友？

提交注冊申請后，PMDA會對申報資料進(jìn)行審評并發(fā)出問詢事項(xiàng)。這些問詢大多涉及藥品的臨床定位、臨床價值（是否在醫(yī)療現(xiàn)場被需要）等非常重要的內(nèi)容。但其中也包含一些讓人難以理解的問詢——比如為何要問這樣的問題、為何必須進(jìn)行如此詳細(xì)的追加分析等。正如上篇（系列B第八篇）所述，新活性成分藥品的審評中，僅臨床和非臨床相關(guān)問詢就可能約100項(xiàng)，質(zhì)量相關(guān)也可能超過100項(xiàng)。累計需答復(fù)200多項(xiàng)問詢才能獲批，即便費(fèi)盡心血提交了某一項(xiàng)問詢的答復(fù)，有時也會馬上又收到新的追問。（曾幾何時）我們也不禁懷疑：PMDA莫非是新藥研發(fā)的“攔路虎”？

藥品分會的審議內(nèi)容后續(xù)會在MHLW官網(wǎng)公布，所以企業(yè)能查到自己申報品種的具體審議情況。從會議記錄來看，PMDA首先介紹審評概要，最后表態(tài)“經(jīng)審評，認(rèn)為可以批準(zhǔn)本藥品”。 對此，分會委員們有時會拋出特別細(xì)節(jié)的質(zhì)疑，甚至出現(xiàn)要否定申報數(shù)據(jù)的提問。面對這些棘手問題，從記錄中可以發(fā)現(xiàn)，PMDA沉著應(yīng)對——靈活運(yùn)用申報資料或申請人的問詢答復(fù)，細(xì)致地回應(yīng)每一位提問者。

在藥品分會開會當(dāng)天，我們守在PMDA大廳等審議結(jié)果時，聽到從MHLW回來的PMDA審評員說：“幸好提前發(fā)出了那份問詢，分會委員提問時我們才能作出充分的回答。”那一刻，我真的非常高興——覺得所有的辛苦都得到了回報。

現(xiàn)在我們深深認(rèn)識到，PMDA從來不是新藥研發(fā)的“攔路虎”，而是竭盡全力支持我們的重要伙伴——他們通過適當(dāng)?shù)膶徳u，讓醫(yī)療必需的新藥能更快惠及患者。不過說句實(shí)在話……那些問詢事項(xiàng)的數(shù)量，要是能再減少點(diǎn)兒就更好了。

預(yù)告：

下一期將在10月24日出版，是由毛冬蕾撰寫的C系列《名人訪談》。高野哲臣撰寫的系列A《日本的臨床試驗(yàn)和藥品市場》第九篇《推進(jìn)DCT，日本有哪些措施？（下篇）》預(yù)計于2025年10月下旬發(fā)行。

中文版第22期作者簡介

東內(nèi)祥浩先生（Yoshihiro Higashiuchi）

東內(nèi)祥浩先生是一位擁有20年經(jīng)驗(yàn)的資深監(jiān)管事務(wù)顧問、監(jiān)管科學(xué)家，負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)監(jiān)管活動，包括與藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）的咨詢、新藥申請（NDA）提交和新分子實(shí)體（NME）、新適應(yīng)癥/產(chǎn)品線擴(kuò)展（NILEX）的監(jiān)管批準(zhǔn)，其中包括5個NME和3個NILEX的監(jiān)管批準(zhǔn)。

通過13年（自2008年起）組織策劃日本藥物信息協(xié)會（DIA）監(jiān)管事務(wù)培訓(xùn)課程的活動，東內(nèi)祥浩與PMDA的審評員建立了深厚的個人聯(lián)系。每年50名學(xué)生中有1/3是PMDA的年輕審評員，此外，培訓(xùn)課程的20名輔導(dǎo)員中有1/3是PMDA經(jīng)驗(yàn)豐富的審評員。

2004年，他加入了禮來亞洲，在神戶的藥品開發(fā)部門日本法規(guī)事務(wù)團(tuán)隊(duì)中擔(dān)任法規(guī)科學(xué)家，九年后晉升為高級法規(guī)科學(xué)家。2019年，他加入Amicus Therapeutics，在東京擔(dān)任法規(guī)事務(wù)高級經(jīng)理，并于2022年晉升為法規(guī)事務(wù)副總監(jiān)。2024年6月，東內(nèi)祥浩先生開始了自雇生涯，作為法規(guī)顧問。

高級日語譯者簡介

本專欄特邀多名在日本留學(xué)、工作多年，擁有豐富經(jīng)驗(yàn)的學(xué)者精準(zhǔn)翻譯，旨在準(zhǔn)確傳達(dá)作者原意，幫助國內(nèi)讀者更好了解日本的監(jiān)管理念及產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢。

郁亮女士

北京恒創(chuàng)精成醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司創(chuàng)始人、CEO

沈陽藥科大學(xué)碩士。曾任北京泰德制藥藥理研究部經(jīng)理和國際部經(jīng)理、北京華衛(wèi)醫(yī)藥國際部總監(jiān)、總經(jīng)理。在中日兩國醫(yī)療領(lǐng)域交流合作及商務(wù)合作已有15年實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。北京恒創(chuàng)精成立足于創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)深厚的藥品開發(fā)戰(zhàn)略、項(xiàng)目管理、臨床開發(fā)、法規(guī)信息及法規(guī)事務(wù)、對日合作經(jīng)驗(yàn)與產(chǎn)品商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)，基于中國臨床需求，致力于引進(jìn)先進(jìn)治療理念和手段，并為合作伙伴提供完善的解決方案。

致謝

我們衷心感謝中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會、上海市生物醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)促進(jìn)中心、泰格醫(yī)藥作為本欄目聯(lián)合主辦單位，并給予我們寶貴的建議和支持。

第一節(jié) 胃癌

常用細(xì)胞系（株）：

MKN-45，SGC-7901，AGS，NCI-N87，SNU-16，MGC-803

常用動物模型：

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移小鼠模型（本質(zhì)上還是一個移植瘤模型）

第二節(jié) 肺癌

常用細(xì)胞系（株）：

A549，H460，H146，A-427，SPC-A1，H838，HCC827

常用動物模型：

非小細(xì)胞肺癌原位移植瘤小鼠模型

原發(fā)肺癌小鼠模型（A/He，C3H/He）

第三節(jié) 乳腺癌

常用細(xì)胞系（株）：

ER陽性：MCF7，T-47D ，ZR-75-1

ER陰性：MDA-MB-231，SK-BR-3，MDA-MB-453，HCC1954

常用動物模型：

小鼠人乳腺癌移植瘤模型

原發(fā)乳腺癌小鼠模型（A系小鼠，C3H，CBA）

原發(fā)乳腺癌大鼠模型（Wistar）

轉(zhuǎn)HER2/neu小鼠模型

轉(zhuǎn)MMTV-PyMT小鼠模型

第四節(jié) 肝癌

常用細(xì)胞系（株）：

HepG2，SMMC-7721，Hep3B，J5

常用動物模型：

小鼠人肝癌移植瘤模型

轉(zhuǎn)HBX小鼠模型

原發(fā)肝癌小鼠模型（C3H/He/Ola）

第五節(jié) 宮頸癌

常用細(xì)胞系（株）：

HeLa，HCC-94，MEG-01，MS751，HCE-1

常用動物模型：

小鼠人宮頸癌移植瘤模型

第六節(jié) 結(jié)腸癌

常用細(xì)胞系（株）：

CT26，HCT-8

常用動物模型：

結(jié)腸癌全身轉(zhuǎn)移動物模型

第七節(jié) 淋巴癌

淋巴癌按照大類分成霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤常用細(xì)胞系（株）：

L-428，L1326

非霍奇金淋巴瘤常用細(xì)胞系（株）：

伯基特淋巴瘤（Raji，Daudi）

濾泡型淋巴瘤（WSU-FSCCL）

GCB型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（SUDHL4，F(xiàn)arage）

ABC型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（TOLEDO，Karpas422）

皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（HuT-78）

T淋巴細(xì)胞白血病（Jurkat）

套細(xì)胞淋巴瘤（Jeko-1）

NK/T細(xì)胞淋巴瘤（SNK-6）

常用動物模型：

異種原位移植瘤小鼠模型 P53-/-小鼠模型

第八節(jié) 卵巢癌

常用細(xì)胞系（株）：

Caov-3，PA-1，Skov-3

常用動物模型：

卵巢癌移植瘤小鼠模型

第九節(jié) 甲狀腺癌

常用細(xì)胞系（株）：

BC-PAP，TPC-1

常用動物模型：

甲狀腺癌移植瘤小鼠模型

第十節(jié) 鼻咽癌

常用細(xì)胞系（株）：

人鼻咽高分化鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系（CNE-1）

人鼻咽癌低分化鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系（CNE-2，HNE1-3，HONE-1，SUNE-1）

常用動物模型：

鼻咽癌移植瘤小鼠模型

第十一節(jié) 頭頸癌

常用細(xì)胞系（株）：

HN-5，UMSCC

常用動物模型：

頭頸癌移植瘤小鼠模型

第十二節(jié) 食道癌

常用細(xì)胞系（株）：

TE-1，Eca109，EC109

常用動物模型：

食道癌移植瘤小鼠模型

第十三節(jié) 腎癌

常用細(xì)胞系（株）：

HRC-A498，786-0，Caki-1，ACHN，OS-RC-2

常用動物模型：

腎癌移植瘤小鼠模型

第十四節(jié) 膽管癌

常用細(xì)胞系（株）：

HUCCT1，RBE，HCCC-9810，CCLP-1

常用動物模型：

膽管癌移植瘤小鼠模型

第十五節(jié) 胰腺癌

常用細(xì)胞系（株）：

AsPC-1，BxPC-3，Capan-1，Capan-2，CFPAC-1，HPAC，HPAF-2，Hs-766T，MIA-Paca2，PANC-1，SU.86.86

常用動物模型：

胰腺癌移植瘤小鼠模型

轉(zhuǎn)Ras小鼠模型

第十六節(jié) 神經(jīng)腫瘤

常用細(xì)胞系（株）：

人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（SK-N-AS，SH-SY5Y）

人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞（BT325，SHG-44）

人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞（U87，U373，H4）

腦干膠質(zhì)瘤細(xì)胞（LN229）

常用動物模型：

移植瘤模型

第十七節(jié) 骨肉瘤

常用細(xì)胞系（株）：

143B，SW1353，SaOS-2，U2OS，MG-63

常用動物模型：

p53+/-小鼠模型

骨肉瘤移植瘤模型

第十八節(jié) 皮膚癌

常用細(xì)胞系（株）：

黑色素瘤（B16F10，B16BL6，B78D4，SK-MEL-5，SK-MEL-28，SK-MEL-31，MeWo，WM3734）

非黑色素瘤（SCC細(xì)胞株：SCC-13，HSQ-89，HSC-2，SCL-1；BCC細(xì)胞株：A431，TE-354-T）

常用動物模型：

移植瘤模型

第十九節(jié) 膀胱癌

常用細(xì)胞系（株）：

5637、T24

常用動物模型：

原位移植瘤小鼠模型

第二十節(jié) 前列腺癌

常用細(xì)胞系（株）：

LNCaP、PC-3、DU145

常用動物模型：

前列腺癌異體移植瘤小鼠模型

長三角肺癌協(xié)作組

為了響應(yīng)“長三角一體化發(fā)展規(guī)劃”，推動肺癌規(guī)范化診治及創(chuàng)新研究，2019年12月底，由上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院、南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院等40余家來自江、浙、滬、贛、皖地區(qū)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，共同成立“長三角肺癌協(xié)作組”，英文名：Yangtze River Delta Lung Cancer Cooperation Group（East China LUng caNcer Group），簡稱ECLUNG。上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科陸舜教授說，臨床醫(yī)學(xué)的進(jìn)步往往離不開創(chuàng)新研究，而在肺癌診治領(lǐng)域中，依然有很多問題亟待解決，其中就包括對非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌的研究。本協(xié)作組是由長三角地區(qū)47家具有一定肺部腫瘤診療及臨床轉(zhuǎn)化研究實(shí)力的醫(yī)療單位聯(lián)合組成，是一個研究型、非盈利性學(xué)術(shù)團(tuán)體。成立協(xié)作組的目的，是通過設(shè)計、開展胸部腫瘤研究領(lǐng)域的多中心臨床試驗(yàn)及轉(zhuǎn)化研究，特殊病例多中心會診等，為胸部腫瘤臨床實(shí)踐提供高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，促進(jìn)長三角地區(qū)胸部腫瘤的診療、轉(zhuǎn)化研究的創(chuàng)新性及前沿性，提高東部地區(qū)胸部腫瘤的診治水平和國際影響力。

長三角肺癌協(xié)作組青年專家委員會

長三角肺癌青年專家委員會是長三角地區(qū)中青年胸部腫瘤醫(yī)生交流，學(xué)習(xí)，分享的重要平臺，其前身是2021年1月成立的ECLUNG青年博士團(tuán)隊(duì)，2021年6月改名長三角肺癌協(xié)作組青年專家委員會，簡稱ECLUNG YOUNG。這些中青年胸部腫瘤醫(yī)生都是長三角地區(qū)乃至全國胸部腫瘤領(lǐng)域最為活躍的群體，他們思維敏捷，想法多樣，交流直接，易于溝通，緊跟時代，是我國胸部腫瘤界未來的骨干力量。

ECLUNG共識/指南系列

隨著ECLUNG青委會推出首部全國專家共識《中國實(shí)體瘤NTRK融合基因臨床診療專家共識》后，系列國際/全國專家共識/指南陸續(xù)推出，并相繼在Innovation，Cancer，Thorac Cancer等國際知名期刊發(fā)表。這些為胸部腫瘤臨床實(shí)踐提供高級別的循證學(xué)依據(jù)，促進(jìn)長三角地區(qū)胸部腫瘤診療、轉(zhuǎn)化研究的創(chuàng)新性及前沿性，提高長三角地區(qū)胸部腫瘤的診治水平和國際影響力。作為長三角地區(qū)胸部腫瘤研究最具影響力的新生代組織，ECLUNG青委會把中國胸部腫瘤臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)化研究長三角模式探索作為奮斗的事業(yè)，迎難而上作為中國胸部腫瘤臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)化研究長三角模式探索的方向標(biāo)，ECLUNG新生代結(jié)合時代背景在未來四十年時間選擇迎難而上，勇于向各種艱難困苦挑戰(zhàn)和亮劍。

長三角肺癌與藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）的故事

萌芽階段

中國抗腫瘤新藥臨床試驗(yàn)開始于1960年，1983、1986和1990年，衛(wèi)生部就在臨床和科研條件較好的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，分別指定了三批臨床藥理基地。

產(chǎn)生階段

GCP的產(chǎn)生是臨床試驗(yàn)發(fā)展史上跨時代的大事。1995年，世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布了《世界衛(wèi)生組織藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》（WHO-GCP），這是目前能夠查到的最早明確以GCP命名的文件。從那個時候起，關(guān)于臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的法規(guī)，統(tǒng)稱為GCP。

1996年5月，人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）頒布的ICH-GCP（E6）得到了世界各國的廣泛認(rèn)可，代表了國際公認(rèn)的臨床試驗(yàn)操作規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，也是國際多中心臨床試驗(yàn)必須遵循的GCP準(zhǔn)則。自此，GCP國際化進(jìn)程的大幕正式開啟。

GCP的產(chǎn)生提高了臨床試驗(yàn)操作規(guī)范性要求，促使了臨床試驗(yàn)的社會化分工，產(chǎn)生了以合同研究組織（CRO）和機(jī)構(gòu)管理組織（SMO）為標(biāo)志性的商業(yè)組織，以及臨床研究監(jiān)查員（CRA）和臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）為標(biāo)志性的從業(yè)人員，從而誕生了臨床試驗(yàn)行業(yè)。

機(jī)構(gòu)動員試驗(yàn)多方人員共同參與及相互配合，形成了研究人員-臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）-臨床研究監(jiān)查員（CRA）-質(zhì)控專員-項(xiàng)目管理員反饋整改互動模式，對臨床試驗(yàn)產(chǎn)生的大量源數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)時質(zhì)控。

2004年我國參加的第1個TKI國際多中心臨床試驗(yàn)INTEREST（2004年4月正式啟動，2006年底結(jié)束入組）。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院孫燕院士；北京協(xié)和醫(yī)院李龍蕓教授；廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授；上海胸科醫(yī)院廖美琳教授；復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院蔣國梁教授

Lancet（INTEREST）

LancetGefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer（INTEREST）: a randomised phase III trialMei-lin Liao（2008）

發(fā)展階段

里程碑事件包括： ①國家藥監(jiān)局于1999年成立，建立起一只專業(yè)化的藥品監(jiān)管隊(duì)伍，以及史上最嚴(yán)的數(shù)據(jù)核查要求“722事件”；

②GCP的頒布與更新，2017年正式加入ICH，從有法可依到國際視野；

③藥品上市許可持有人制度（MAH）讓新藥研發(fā)企業(yè)大量涌現(xiàn)；

④從十一五開始，國家科技部和衛(wèi)健委共同參與的“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)明確支持醫(yī)院GCP平臺建設(shè)，與新藥研發(fā)的市場屬性相比更具社會功能屬性；

⑤2021年CDE頒布的《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》引發(fā)劇烈社會反響，也是一次正本清源的表態(tài)。

CheckMate 816是全球首個獲得EFS和pCR陽性結(jié)果的免疫聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的3期臨床試驗(yàn)， 作為CheckMate 816試驗(yàn)的指導(dǎo)委員會成員、中國區(qū)PI，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院陸舜教授從設(shè)計階段就參與了該研究。

N Engl J Med（CheckMate 816）

N Engl J MedNeodjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancerShun Lu（2022）

中國創(chuàng)新藥往事

1.改革開放、實(shí)現(xiàn)人才積累：1978年中國改革開放，隨后于1980年開始大批中國學(xué)子逐步開始走出國門留學(xué)美、歐、日等發(fā)達(dá)國家，經(jīng)過二十多年的學(xué)習(xí)基本打下了初步創(chuàng)新人才的基礎(chǔ)積累，通過或在海外知名高校求學(xué)、或在跨國醫(yī)藥企業(yè)任職、或在醫(yī)藥相關(guān)組織工作，逐步積淀、厚積薄發(fā)；

2.中國入世、實(shí)現(xiàn)鏈接世界：2001年12月11日中國正式加入WTO，中國與世界建立了更加廣泛的正式的深度鏈接，自此中國經(jīng)濟(jì)開始實(shí)現(xiàn)高速增長，為吸引海外留學(xué)人才回國，奠定了一定的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)條件及相關(guān)社會條件。自2003年開始，包括醫(yī)藥領(lǐng)域在內(nèi)的諸多行業(yè)均有大批海外人才開始逐步回國創(chuàng)業(yè)（如加思科王印祥、貝達(dá)丁列明、百濟(jì)神州王曉東、薇諾娜郭振宇等等）。藥品研發(fā)創(chuàng)新是一個“十年磨一劍”的長期工程，通常需經(jīng)過十年以上的積累，才能逐步結(jié)果；

3.政策破局、實(shí)現(xiàn)新藥破繭：2015年畢井泉入局藥監(jiān)總局，大任擔(dān)當(dāng)，開始大刀闊斧的藥審改革，以及至最終實(shí)現(xiàn)了《藥品管理法》的全面修訂，至此，為新藥研發(fā)創(chuàng)新營造了良好的政策環(huán)境，即引來全球資本的加持，新藥研發(fā)開始進(jìn)入“百花盛放、百花爭艷”新時代。如果把中國的新藥研發(fā)創(chuàng)新，比作夜空中綻放的一束璀璨煙花，促成她需要三大階段：原材料的準(zhǔn)備階段、制作過程及成品階段、甄別合格品及燃放階段。三個階段、三大要素，一個不能少、順序也不能顛倒。

藥品是一種特殊商品，需要注冊、審批才能上市，企業(yè)在注冊批準(zhǔn)過程中的所有努力，就是藥品研發(fā)。因此，國家注冊審批系列政策就是指揮棒，指引著藥品研發(fā)。在改革開放40年之際，我們試圖梳理醫(yī)藥研發(fā)監(jiān)管的變化歷程，通過數(shù)據(jù)透視政策對研發(fā)的影響，完整展現(xiàn)藥品研發(fā)的發(fā)展趨勢。回顧改革開放40年間的醫(yī)藥政策，從不完善到比較完善，經(jīng)歷了一個漫長而曲折的過程，我們今天所取得的成就，正是基于歷史的積淀。正如國家藥監(jiān)局徐景和副局長所說：“問題是時代的聲音，也是變革的動力，研究世界藥品監(jiān)管史，我們就會發(fā)現(xiàn)它就是一部問題史。問題史就是變革史，就是成長史，就是進(jìn)步史”。

改革開放前國家基本沒有認(rèn)識到藥品的特殊性，雖然有相關(guān)的制度，卻并未得以執(zhí)行。1963年衛(wèi)生部、化工部、商業(yè)部聯(lián)合下達(dá)的《關(guān)于藥政管理的若干規(guī)定(草案)》，是我國第一個關(guān)于藥品管理的綜合性法規(guī)，確立了藥品新產(chǎn)品的管理原則；1965年衛(wèi)生部、化工部聯(lián)合下達(dá)了《藥品新產(chǎn)品管理暫行辦法(草案)》，是我國執(zhí)行的第一個藥品新產(chǎn)品管理辦法。

從上述政策的發(fā)文單位（衛(wèi)生部、化工部、商業(yè)部、國家科委）可以看出，我國藥品的管理工作尚未開成體系，還處于多頭管理階段。不僅如些，這些草案甚至還沒來得及貫徹實(shí)施，我國就進(jìn)入了文化大革命階段。這期間一個個“新藥”、“新產(chǎn)品”橫空出世，無須臨床試驗(yàn)，也無須藥政部門審批.....

1978年改革開放，醫(yī)藥行業(yè)迎來了全新的發(fā)展機(jī)會，走向了科學(xué)監(jiān)管的漫漫長路。

這一年國務(wù)院批轉(zhuǎn)了衛(wèi)生部《藥政管理?xiàng)l例(試行)》，這是我國第一個真正得以執(zhí)行的藥品管理辦法。1979年衛(wèi)生部、國家醫(yī)藥管理局根據(jù)《藥政管理?xiàng)l例》的有關(guān)規(guī)定聯(lián)合下達(dá)了《新藥管理辦法(試行)》，共16條內(nèi)容，對新藥的分類、科研、臨床、鑒定、審批、生產(chǎn)到管理進(jìn)行了比較全面的規(guī)定，我國新藥研發(fā)開始進(jìn)入新時期（但這個文件存在較嚴(yán)重的藥品審批權(quán)問題，地方仍有一定的新藥審批權(quán)）。

《中華人民共和國藥品管理法》于1985年7月1日施行，我國第一次以立法的形式確定了藥品管理制度。在此之前，都是采用國務(wù)院或政府部門規(guī)章制度的形式，這也是我國走向法治社會在醫(yī)藥領(lǐng)域的具體體現(xiàn)。1985年衛(wèi)生部還根據(jù)《藥品管理法》頒布了《新藥審批辦法》，并同步施行。從此，新藥的審批管理進(jìn)入到法制化階段。

1999年國家藥品監(jiān)督管理局成立，藥品批準(zhǔn)注冊的權(quán)限由地方集中到了國家藥監(jiān)局。2002年《藥品注冊管理辦法》出臺，全國執(zhí)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)藥監(jiān)管開成了一個相對獨(dú)立和完善的機(jī)構(gòu)與體系，掀開了醫(yī)藥研發(fā)的新篇章，激發(fā)了企業(yè)的活力。但同時由于對藥品注冊理解的不成熟、注冊監(jiān)管的寬松，全國藥企藥品注冊熱情高漲。根據(jù)統(tǒng)計，2005、2006年連續(xù)兩年藥審中心承辦的藥品注冊申請超過2萬個，2005年化藥和中藥的申報均超過1萬個受理號。直到2007年的藥品注冊核查才加強(qiáng)了藥品申報資料真實(shí)性的核查，并出臺了2007年版《藥品注冊管理辦法》來加強(qiáng)監(jiān)管，才遏制住了企業(yè)狂熱的“注冊熱情”，進(jìn)入了平穩(wěn)發(fā)展階段。但藥物研發(fā)的不規(guī)范、不真實(shí)并沒有得到真正解決，同時藥品審評審批積壓問題嚴(yán)重，影響到了藥品創(chuàng)新的積極性。

直到2015年7.22臨床試驗(yàn)核查、國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》、啟動仿制藥一致性評價工作等一系列大動作，才拉開醫(yī)藥新政的大幕。伴隨2018年加入ICH，我國醫(yī)藥研發(fā)開始全面與國際接軌，三年間醫(yī)藥新政在研發(fā)領(lǐng)域的進(jìn)步是根本性的，改變的不只是藥品質(zhì)量本身，而是制藥人的觀念和理念，革除的是積重難返的詬病。

我國胸部腫瘤臨床研究與歐美仍有差距，亟需開創(chuàng)臨床研究新領(lǐng)域

近年來，全球越來越多的學(xué)者和研究者都加入胸部腫瘤研究的陣營中了，而且中國專家主導(dǎo)的研究越來越多，質(zhì)量也越來越高。在近幾年的國際大型會議如ESMO，AACR，ASCO中我們聽到了很多中國聲音，我們自己的大會如CSCO會議也取得了出色成績。

但實(shí)事求是地說，中國的臨床研究水平仍處于第二方隊(duì)，與世界先進(jìn)行列相比還有一定距離，這一點(diǎn)也明顯體現(xiàn)在新藥的批準(zhǔn)數(shù)量上，我們遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及歐美。這其實(shí)是與我國的經(jīng)濟(jì)發(fā)展歷程相匹配的，因?yàn)槲覀冋嬲⒅夭㈤_展創(chuàng)新型的臨床研究至今不過十幾年。

在經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展的今天，我國亟需開創(chuàng)更多臨床研究新領(lǐng)域，為世界經(jīng)濟(jì)作出自己的貢獻(xiàn)。而在經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域中，生物制藥是非常重要的部分。在歐、美、日等先進(jìn)的國家地區(qū)，生物制藥對于經(jīng)濟(jì)貢獻(xiàn)的重要程度可與大數(shù)據(jù)、基因芯片、機(jī)器人和人工智能相媲美，在中國，生物制藥也是一大經(jīng)濟(jì)支柱，應(yīng)該受到廣泛關(guān)注。

優(yōu)勢得天獨(dú)厚，中國腫瘤創(chuàng)新藥大有可為

我國抗腫瘤新藥經(jīng)歷了從無到有、從仿制走向創(chuàng)新的艱難過程。在抗腫瘤新藥的創(chuàng)制方面，中國的優(yōu)勢有兩個：

一、中國是制造大國。中國的原料生產(chǎn)排在世界前列，一旦成功開發(fā)出產(chǎn)品，就可以大規(guī)模生產(chǎn)，從而大大降低成本。

二、中國是人口大國。產(chǎn)品銷售量越低，研發(fā)成本就越高，反之研發(fā)成本就會被攤薄。

從市場角度看，我國人口基數(shù)龐大，是生物制藥企業(yè)的絕佳市場，民族制藥企業(yè)應(yīng)該融入到世界的大市場中去。從研發(fā)角度看，患者基數(shù)大，也會加速臨床研究的入組。十幾年前，我國臨床研究做得比較少，質(zhì)量也較差，西方國家不愿納入中國患者的數(shù)據(jù)，而現(xiàn)在中國研究者的水平越來越高，國際大型臨床研究都喜歡納入中國患者，加快入組速度，從而提高新藥的上市速度，幫助更多患者。

另外，我國有很多專家從西方學(xué)成歸國，研究水平很高，也帶動著中國研究逐漸趨近世界先進(jìn)行列。

研發(fā)藥物不像造自行車，我們造自行車有設(shè)計圖、有說明書，照做就行，但一個藥物的研發(fā)凝聚了成千上萬個科學(xué)家的辛勤勞動，需要從零開始做基礎(chǔ)研究找靶點(diǎn)，再針對靶點(diǎn)開發(fā)藥物，還要有幾百上千的患者共同參與做臨床研究。前期靶點(diǎn)研究可能花10年，藥物開發(fā)可能又花10年，每個藥物的研發(fā)花費(fèi)可能是十幾、二十個億，但進(jìn)入臨床試驗(yàn)后，最終成功上市率大概只有20-30%。而上市失敗藥物的研發(fā)成本只能由藥廠獨(dú)自承擔(dān)，這些失敗成本必須均攤到成功上市的藥物中，否則一個藥物的研發(fā)失敗就足以拖垮整個藥廠。

經(jīng)濟(jì)發(fā)展有自己的規(guī)律，藥物開發(fā)也有自己的規(guī)律，開發(fā)新藥需要投入大量資金，且失敗風(fēng)險比其他行業(yè)高出太多，如果利潤薄如紙片，企業(yè)不可能投入如此高額的研發(fā)成本，應(yīng)讓企業(yè)留有一部分利潤去開發(fā)新藥。

近10年來，中國抗腫瘤新藥經(jīng)歷了從無到有，從仿制（me-too）走向創(chuàng)新（first-in-class）的艱難歷程。從1960年開始進(jìn)行抗腫瘤新藥臨床試驗(yàn)，至今已有60余年。并且隨著抗腫瘤新藥研發(fā)重點(diǎn)從仿制藥轉(zhuǎn)向創(chuàng)新藥，中國迎來了令人興奮的新藥創(chuàng)制時代。

中國抗腫瘤藥物研發(fā)的現(xiàn)狀、尚存在的問題和挑戰(zhàn)以及應(yīng)該如何走向更好的創(chuàng)新之路

我國抗腫瘤新藥研發(fā)取得巨大進(jìn)步

既往我們國家新藥審批制度主要借鑒于美國FDA的成功經(jīng)驗(yàn)。近些年來，我國新藥審評審批速度不斷加快，并對許多仿制藥進(jìn)行了等效性探索，淘汰了一批低質(zhì)產(chǎn)品。如今，原研藥物得到國家政策方面的大力支持，因此原研創(chuàng)新將會是未來中國醫(yī)藥最重要的一個發(fā)展方向，體現(xiàn)出“中國智造”。此外，除了以藥品注冊為目的的臨床研究之外，我國由研究者發(fā)起的各類臨床試驗(yàn)（IIT）已開始占有越來越重要的地位，大大提高了新藥研發(fā)的效率，這也是我們國家的一大特點(diǎn)。為提高藥物可及性，我國更是開通了“孤兒藥”這類的快速審批通道，也加快了藥物審評審批的速度。

腫瘤是一類嚴(yán)重危害國民健康的重大疾病，國家“十四五”發(fā)展規(guī)劃對我國腫瘤防治工作提出了很多具體的要求，如提高5年生存率等。要想達(dá)成這些目標(biāo)，就需要將大量生物醫(yī)藥國產(chǎn)化，提高可及性。而隨著新冠疫情的爆發(fā)，全世界生物醫(yī)藥的研發(fā)不可避免地受到了影響，但由于中國疫情防控成果良好，個人認(rèn)為我國的新藥研發(fā)進(jìn)程不會受到明顯影響。此外，雖然歐美國家對我國進(jìn)行了技術(shù)封鎖和打壓，但這更迫使我國在高新技術(shù)尤其是生物醫(yī)藥研發(fā)上“異軍突起”，在開發(fā)研制和生產(chǎn)生物藥品方面做出更好的成績。

因此，我相信我國抗腫瘤創(chuàng)新藥物研發(fā)取得進(jìn)步是勢不可擋的。

我國新藥研發(fā)尚存在的問題

第一，在我們國家申請的新藥專利數(shù)量很多，但是臨床轉(zhuǎn)化率比較低。這涉及到政策層面，例如干細(xì)胞和免疫細(xì)胞領(lǐng)域的新藥審批，在我國是按照三甲、三乙、二甲、二乙相關(guān)醫(yī)院等級執(zhí)行相應(yīng)的審批權(quán)限，這樣備案審批的制度大大影響了研發(fā)團(tuán)隊(duì)進(jìn)入新的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展工作的進(jìn)度。對于該問題，我們可以借鑒國際上比較先進(jìn)的做法，可以適當(dāng)賦予行業(yè)協(xié)會相關(guān)權(quán)利進(jìn)行審批，發(fā)揮行業(yè)協(xié)會的作用。這是政府在整個政策體制上需要做的重要創(chuàng)新改革。

第二，我國特別強(qiáng)調(diào)論文與晉升的關(guān)系，職稱晉升制度限制了生物醫(yī)藥的原始創(chuàng)新。一旦我們把原始創(chuàng)新的相關(guān)結(jié)果發(fā)表成論文，相關(guān)專利便得不到很好的保護(hù)。如果不發(fā)表論文，研究者又無法申請到科研經(jīng)費(fèi)，得不到政府基金的支持。這是一個非常大的矛盾。

第三，我國仿制藥和創(chuàng)新藥、國產(chǎn)藥和進(jìn)口藥之間的醫(yī)保報銷比例應(yīng)該要存在差別，以支持我們國有企業(yè)的發(fā)展，因?yàn)橥瑯拥膭?chuàng)新在我國非常不容易，需要我們政府對這一方面進(jìn)行支持。

現(xiàn)在，隨著整個國家對于科技成果、人才培養(yǎng)、人才轉(zhuǎn)化等激勵政策的出臺，我國生物醫(yī)藥的春天正在到來，百花齊放、百家爭鳴的氣象將更有利于我們國家生物醫(yī)藥的發(fā)展。

我國抗腫瘤新藥研發(fā)如何走向更好的創(chuàng)新之路

我們鼓勵原始創(chuàng)新，首先要在國家戰(zhàn)略層面上進(jìn)行政策制定，讓資本回歸理性。很多資本傾向于引進(jìn)帶有成型初步想法的專家進(jìn)行短平快的藥物開發(fā)。資本的這種短視行為很不適合生物醫(yī)藥的研發(fā)，如果我們國家對這種短視行為加大限制力度，資本便會回歸理性。創(chuàng)新研發(fā)的項(xiàng)目在經(jīng)歷臨床前期的探索性研究、I期/II期臨床試驗(yàn)階段之后，會面臨大量的淘汰，所以資本對10個項(xiàng)目進(jìn)行天使投資，10個中有1個成功已經(jīng)算是很高比例了，因此我們要讓資本回歸理性。

以我為例，我和我的團(tuán)隊(duì)既往做了一項(xiàng)研究，將I131標(biāo)記到人源性抗乙肝表面抗原（HbsAg）抗體的Fab段做成放射偶聯(lián)物,治療肝癌的效果非常好。此外，與北京301醫(yī)院合作的另一項(xiàng)研究中，我們把一個稱為CL3的胃腸抗原標(biāo)記上I131，對食管癌和腸癌原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行瘤內(nèi)注射，效果也非常好。當(dāng)時如果能得到百萬水平的資助，就有可能將上述的兩個放射標(biāo)記的抗體由鼠源化逐步開發(fā)為人源化。

目前，我們國家原始創(chuàng)新的風(fēng)氣越來越濃，我希望政府要大膽改革，讓資本更加理性。

一項(xiàng)高質(zhì)量的臨床研究成功的關(guān)鍵要素

我認(rèn)為有三個要素。第一，要有一個非常好的臨床試驗(yàn)設(shè)計。這涉及到很多臨床研究的基礎(chǔ)或者是同一類藥物成功和失敗案例的分析。設(shè)計里面的一個簡單的分組、主要指標(biāo)和次要指標(biāo)，甚至一個簡單的統(tǒng)計學(xué)問題都有可能導(dǎo)致一個研究的失敗。所以，研究設(shè)計非常重要。

第二，啟動的I期、II期、III期臨床研究，一定要基于中國現(xiàn)有研究者發(fā)起的探索性研究的證據(jù)，不能急于進(jìn)行臨床注冊，一定要先得出非常可靠的研究數(shù)據(jù)，這樣成功幾率會大大提高，這也是促使資本回歸理性的一個因素。

第三，任何一項(xiàng)臨床研究都需要一個非常優(yōu)秀的臨床研究團(tuán)隊(duì)。那么，一個優(yōu)秀的臨床研究團(tuán)隊(duì)不能僅僅只看其發(fā)表高影響因子臨床研究論文的數(shù)目，抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢。其實(shí)，很多名氣不高的醫(yī)院或者專家，有著足夠的病人數(shù)量，只要有嚴(yán)格的內(nèi)部管理再加上申辦方的嚴(yán)格監(jiān)理，也能承擔(dān)很好的科研任務(wù)。我們需要大膽培養(yǎng)新生代的專家，把不起眼的優(yōu)秀團(tuán)隊(duì)發(fā)掘利用起來，只要有好的專家和病人資源，便有可能做出好結(jié)果。

IIT研究相對于其他研究存在的困難

IIT研究最大的問題是招募受試者存在著巨大風(fēng)險。一旦出問題，政府不愿意承擔(dān)主體責(zé)任。再者，研究者所在的醫(yī)院或者單位負(fù)責(zé)人也不愿意承擔(dān)責(zé)任。這是存在的一個很大的客觀問題。

IIT研究涉及到三個重要的因素：第一是資本要投入，要有經(jīng)費(fèi)來源。第二是患者的選擇，例如患者依從性要好，安全評分相對較好，體能狀態(tài)較好，基線評估風(fēng)險要比較小。萬一先期入組的患者出現(xiàn)死亡事件，后續(xù)招募患者會更加困難。第三是資本限制了IIT研究的發(fā)展。如果政府能夠支持IIT研究，立法支持一些重點(diǎn)項(xiàng)目或者橫向基金，就能夠解決IIT研究受限于資本的問題。

回首過去50年肺癌藥物治療的發(fā)展，尤其是從2000年開始，靶向治療和免疫治療逐漸引領(lǐng)起了主旋律的奏鳴，而我們中國學(xué)者，也盛裝參與到了這場演出中。

特別是在靶向治療領(lǐng)域，中國學(xué)者抓住了我國非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者EGFR突變率高于國際水平這個契機(jī)，以此為切入點(diǎn)有力推動了EGFR突變陽性NSCLC患者的臨床診療發(fā)展，使得中國研究從一開始就跟上了全球探索的腳步，且發(fā)展到今天，在某些方面已經(jīng)有了領(lǐng)先的趨勢。例如，在針對EGFR TKI的探索中，我們的IPASS研究首次在大規(guī)模隨機(jī)對照研究中確立了吉非替尼在EGFR突變NSCLC一線治療中的地位，推翻了國外研究的結(jié)論。之后，在針對腦轉(zhuǎn)移和輔助治療的探索中，我國學(xué)者也走在了世界的前列。

創(chuàng)新藥物改革

2015年是一個特別的年份，在這一年，一掃之前醫(yī)藥領(lǐng)域的沉疴，出臺了中國創(chuàng)新藥史上最重要的44號文即《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，再到2016年新藥定義的改變，2017年6月份正式成為ICH成員，短短三年間的藥政改革所帶來的監(jiān)管側(cè)的改變，確實(shí)為藥企創(chuàng)造了良好的研發(fā)環(huán)境。

在免疫治療領(lǐng)域，中國學(xué)者抓住了我國藥政改革的契機(jī)。借助新藥審批改革的東風(fēng)，我們的新藥研發(fā)進(jìn)度大大加快，促進(jìn)了免疫新藥臨床試驗(yàn)的開展與落地，使得更多的患者獲得了生存改善，并產(chǎn)生了一系列全球范圍內(nèi)具有熱烈反響的重磅研究，這些成就都值得我們自豪。