針對(duì)前列腺癌耐藥困局，新型抑制劑有望帶來(lái)治療新希望

編者按：前列腺癌在多個(gè)國(guó)家位列男性癌癥發(fā)病率首位，并且新增患病人數(shù)仍在持續(xù)增長(zhǎng)。近年來(lái)，一系列靶向療法等創(chuàng)新療法的問世改善了患者的生存狀況，同時(shí)科學(xué)家們正在開發(fā)具有新型作用機(jī)制的藥物，以應(yīng)對(duì)治療中的耐藥挑戰(zhàn)。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來(lái)依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴推進(jìn)前列腺癌等癌癥的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

前列腺癌是一種高度復(fù)雜且常見的男性惡性腫瘤，全球范圍內(nèi)影響著數(shù)百萬(wàn)患者。在臨床治療中，局限性前列腺癌通常可通過(guò)手術(shù)或放療獲得長(zhǎng)期疾病控制，部分患者甚至可以實(shí)現(xiàn)治愈。然而，對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)或已進(jìn)展至無(wú)法接受局部治療的晚期患者，治療目標(biāo)需轉(zhuǎn)向系統(tǒng)性控制。在這一階段，雄激素剝奪療法（ADT）是一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其通過(guò)抑制雄激素生產(chǎn)或阻斷雄激素與雄激素受體（AR）的結(jié)合，從源頭上削弱AR信號(hào)通路活性。

AR是核受體家族中的關(guān)鍵成員，它在生殖系統(tǒng)發(fā)育、激素信號(hào)傳遞及代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要生理作用。近年的研究發(fā)現(xiàn)，AR不僅參與正常生理過(guò)程，還與前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌及腎癌等多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。其中，前列腺癌尤其依賴AR信號(hào)通路，因此AR成為該癌種治療的重要方向。

圖片來(lái)源：123RF

從結(jié)構(gòu)上看，AR由三個(gè)主要功能域組成：N端結(jié)構(gòu)域（NTD）、DNA結(jié)合域（DBD）以及配體結(jié)合域（LBD）。其中，LBD不僅包含激素結(jié)合口袋（HBP），還包括結(jié)合功能域3（BF3）和激活功能域2（AF2）等關(guān)鍵調(diào)控區(qū)域。

目前臨床獲批并廣泛使用的AR拮抗劑主要靶向HBP區(qū)域，這些藥物顯著延長(zhǎng)了前列腺癌患者的生存期，不過(guò)耐藥問題也日益突出。

這些AR拮抗劑的潛在機(jī)制涉及AR過(guò)表達(dá)、HBP區(qū)域突變（如F876L）、AR剪接變異體的產(chǎn)生以及AR共調(diào)節(jié)因子水平升高等。尤其值得關(guān)注的是，F(xiàn)876L突變可使部分AR拮抗劑“功能反轉(zhuǎn)”，由拮抗劑轉(zhuǎn)變?yōu)榧?dòng)劑，進(jìn)一步加劇治療難度。此外，現(xiàn)有AR拮抗劑在化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制上高度相似，也在一定程度上限制了聯(lián)合治療和后續(xù)迭代開發(fā)的空間。

因此，開發(fā)具有全新作用機(jī)制和結(jié)構(gòu)特征的AR抑制策略，已成為應(yīng)對(duì)耐藥挑戰(zhàn)的迫切需求。

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在這一背景下，靶向AF2結(jié)構(gòu)域的拮抗劑逐漸受到關(guān)注。AF2在AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活過(guò)程中起著核心作用。現(xiàn)有的AF2抑制劑多依賴瘤內(nèi)給藥，口服利用度不甚理想，臨床轉(zhuǎn)化面臨較大挑戰(zhàn)。

近期，一項(xiàng)研究開發(fā)并優(yōu)化了一系列靶向AF2區(qū)域的先導(dǎo)化合物。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，優(yōu)化后的化合物在AR抑制能力和前列腺癌細(xì)胞抗增殖活性方面均明顯增強(qiáng)。其中一種候選分子多方面表現(xiàn)優(yōu)于傳統(tǒng)AR拮抗劑，被選用于后續(xù)體內(nèi)研究。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，該化合物展現(xiàn)出良好的PK特性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，口服給藥可實(shí)現(xiàn)接近50%的腫瘤生長(zhǎng)抑制率。在整個(gè)給藥周期內(nèi)，各治療組動(dòng)物均表現(xiàn)出良好的耐受性，未觀察到明顯的安全性問題。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

如今，AR仍然是前列腺癌內(nèi)分泌治療中不可替代的關(guān)鍵靶點(diǎn)。隨著對(duì)AR信號(hào)通路結(jié)構(gòu)特征及耐藥機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深化，新一代AR通路抑制劑的誕生有望突破現(xiàn)有治療瓶頸，為已耗盡標(biāo)準(zhǔn)治療選擇的前列腺癌患者帶來(lái)新的治療希望。

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