免疫細胞：不只是 “抗癌主力”，更是狙擊衰老細胞的 “抗衰利器”！

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本文重點摘要

眾所周知，隨著年齡增長，多種病理風險增加，包括自身免疫性疾病、癌癥、感染性疾病和代謝紊亂，同時各種組織的再生潛能下降。雖然這些病癥的發(fā)病機制不同，但它們有一個共同的特征——衰老細胞的數(shù)量隨年齡增長而積累。

今日跟大家分享導致人體衰老的核心要素——衰老細胞，以及免疫細胞療法的發(fā)展，為人類抗衰帶來的新思路。

（1） 衰老細胞是功能喪失且代謝受損的老化細胞，無法分裂。這類細胞還對程序性細胞死亡具有抗性，并容易自發(fā)產(chǎn)生一些炎癥因子。

（2） 衰老細胞的積累，與年齡相關的器官和組織功能障礙，以及隨年齡增長而增強的慢性炎癥有關。因此，與年齡相關的疾病的發(fā)展與體內(nèi)衰老細胞的積累有關。

（3） 在年輕的生物體中，衰老細胞被先天免疫系統(tǒng)清除。然而，這一過程的效率隨著年齡的增長而降低。

（4）越來越多的證據(jù)表明T免疫細胞參與對抗衰老細胞，開發(fā)T免疫細胞療法，可以為延長壽命提供新的視角。

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本期撰文：首都醫(yī)科大學 FanFan

本文審核專家：江蘇大學附屬醫(yī)院 李晶教授

在過去十余年里，T 細胞幾乎已經(jīng)成為“抗癌療法”的專用代名詞。無論是免疫檢查點抑制劑，還是 CAR-T 細胞療法，核心思想都是利用 T 細胞精準識別并清除異常癌細胞。

與依賴模式識別的先天免疫不同，T 細胞的最大優(yōu)勢之一就在于，其能夠通過其高度多樣化的 T 細胞受體（TCR），區(qū)分極其細微的抗原差異，從而在復雜的體內(nèi)環(huán)境中高效、精準鎖定異常細胞。

正因如此，研究者逐漸意識到，或許這一特性同樣適用于另一類長期困擾機體穩(wěn)態(tài)的細胞——衰老細胞。

正常細胞到衰老細胞，發(fā)生了哪些變化？

在分子和細胞層面，衰老并不是一個抽象概念，而是與一種特殊細胞狀態(tài)密切相關——細胞衰老（cellular senescence）。當細胞因 DNA 損傷、氧化應激、端粒耗竭等刺激進入衰老狀態(tài)后，會出現(xiàn)幾個典型特征：

1、細胞周期永久性停滯，不再分裂

2、抗凋亡能力增強，難以被自然清除

3、長期存活于組織中

圖源文獻[1];從正常細胞到衰老細胞發(fā)生的一系列變化

關鍵是，這種“衰老細胞”并不安分，它們還會持續(xù)分泌大量炎癥因子、趨化因子和蛋白酶，形成所謂的衰老相關分泌表型（SASP）。

多項動物實驗表明，即便衰老細胞在組織中所占比例并不高，其 SASP 也足以改變局部微環(huán)境，誘發(fā)慢性炎癥反應，并加速多種老年病的發(fā)生，包括動脈粥樣硬化、骨關節(jié)炎、代謝異常和神經(jīng)退行性改變。

T細胞識別“衰老專屬抗原”

當細胞進入衰老狀態(tài)，其內(nèi)部會發(fā)生一系列分子層面的變化，例如蛋白質(zhì)組重塑（異常蛋白大量產(chǎn)生）、基因組異常激活、潛伏病毒重新激活等。

這些變化都會導致衰老細胞表面出現(xiàn)“衰老專屬抗原”，為T細胞識別和攻擊衰老細胞提供了很好的分子靶標。

當 T 細胞識別到由 MHC-I 呈遞的衰老相關抗原后，即可激活并釋放穿孔素和顆粒酶，誘導衰老細胞發(fā)生凋亡。

T細胞抗衰老的臨床進展：

不僅清除衰老細胞，還能改善代謝指標

正是基于上述機制，科學家開始嘗試將腫瘤免疫治療的思路“平移”到抗衰研究中。

近日，一篇發(fā)表于 Frontiers in Immunology 權威期刊的綜述系統(tǒng)為我們總結了多項基于T細胞機制抗衰的動物實驗結果，提供了一些令人興奮的證據(jù)。

真正引發(fā)廣泛關注的，是在 Nature 發(fā)表的一項研究中，科學家嘗試利用 工程化 T 細胞（CAR-T） 來直接清除衰老細胞。例如，在小鼠模型中，特定CAR-T 細胞能夠識別衰老細胞表面特異抗原，成功清除它們，結果顯示小鼠的肝臟脂肪積累減少、心臟和腎臟功能改善，活動能力也提升。

這些研究表明，T細胞不僅能對抗腫瘤，也有潛力減緩衰老過程。

圖源文獻[2];uPAR CAR T 細胞輸注后，改善老年小鼠多項代謝指標

除了直接改造 T 細胞，科學家還提出了一些其他更溫和、也更具轉(zhuǎn)化潛力的路徑。

例如，通過衰老細胞來源的納米囊泡疫苗，利用其完整的抗原譜訓練 T 細胞；或設計靶向衰老相關抗原的 mRNA 疫苗，誘導更強的抗原特異性 T 細胞應答，在動物實驗中，這類策略已被證明能夠減少多組織衰老細胞負擔，并改善代謝和組織穩(wěn)態(tài)。

小結

這些探索讓我們看到：衰老并不是一個只能被動接受的過程，而是一個可以被理解、被調(diào)整的動態(tài)過程，未來，結合疫苗策略、CAR-T 技術以及生活方式干預，或許我們離實現(xiàn)延緩功能衰退、延長健康壽命的目標又更近了一大步。

參考文獻：

[1]Matveeva, K., Vasilieva, M., Minskaia, E., Rybtsov, S., & Shevyrev, D. (2024). T-cell immunity against senescence: potential role and perspectives. Frontiers in Immunology, 15, Article 1360109.

[2] Amor, C., Fernández-Maestre, I., Chowdhury, S. et al. Prophylactic and long-lasting efficacy of senolytic CAR T cells against age-related metabolic dysfunction. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00560-5

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