Adv Sci：為什么腸道不適會悄悄影響心情？袁勇貴/張學麗/鄭嘯揭示牛磺膽酸-S1PR2神經炎癥通路機制

重度抑郁癥（MDD）的特征之一是微生物-腸-腦軸上代謝譜的異常。膽汁酸（BAs）是一類由宿主和微生物共同調控的類固醇化合物，越來越多的研究表明抑郁模型中膽汁酸會出現失調。然而，在MDD患者中起關鍵調控作用的膽汁酸代謝物及其相關機制尚不明確。

2025年12月26日，東南大學袁勇貴教授、張學麗教授聯合中國藥科大學鄭嘯教授在Advanced Science發表：Taurocholic Acid Is Associated With Disturbed Functional Connectivity in the Hippocampus of Patients With Depression，揭示了牛磺膽酸與抑郁癥患者海馬功能連接紊亂相關。

本研究納入235名抑郁癥患者和232名健康對照，發現患者血清中牛磺膽酸（TCA）顯著升高且抗抑郁治療可使其回落。將患者糞便菌群移植給小鼠后，小鼠海馬TCA累積并出現抑郁樣行為；直接補充TCA也抑制神經發生、激活小膠質細胞并誘發抑郁行為，而S1PR2拮抗劑可逆轉這些效應。影像分析進一步顯示，患者血TCA水平與海馬功能連接密切相關。結果提示TCA既是抑郁癥潛在生物標志物，也是干預新靶點。

圖一 抑郁癥患者血清中牛磺膽酸水平升高

為探究MDD患者的代謝特征，作者從醫院收集了46名患者和48名健康對照的血清樣本（平均年齡42.8歲，女性占77%），通過非靶向代謝組學鑒定出265種代謝物。

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結果：

主成分分析顯示兩組代謝譜明顯分離，通路富集分析提示原發性膽汁酸合成是MDD中最顯著擾動的通路之一。在獨立隊列中進行靶向驗證發現，多種結合型初級膽汁酸（尤其是牛磺膽酸，TCA）在MDD患者血清中顯著升高，而次級膽汁酸無明顯變化。進一步分析顯示，接受兩周抗抑郁治療后，患者抑郁癥狀顯著緩解（HAMD評分從27.35降至7.48），同時血清TCA水平特異性下降，其他膽汁酸則無此變化。研究結果均一致證實：MDD患者TCA升高，治療后回落。這些多中心、多方法的臨床證據表明，循環中的牛磺膽酸可能在人類抑郁行為中發揮功能性作用。

圖二 腸道菌群-膽汁酸軸驅動抑郁行為：牛磺膽酸的關鍵作用

鑒于膽汁酸代謝受腸道菌群調控，作者將MDD患者的糞便微生物群移植給小鼠。

結果：

受體小鼠表現出典型抑郁樣行為：懸尾不動時間延長、社交互動減少、曠場中心探索顯著下降。其血清代謝譜在MDD組與健康對照組間明顯分離，通路分析再次指向原發性膽汁酸合成異常。靶向檢測發現，盡管血清牛磺膽酸（TCA）無顯著變化，但其在結腸和海馬中均持續升高。16S rRNA測序證實移植成功建立了患者特異的腸道菌群，功能預測顯示這些菌群的膽汁酸合成能力減弱。綜上，MDD患者菌群可導致受體小鼠腦內TCA累積并誘發抑郁行為，進一步表明TCA與抑郁癥的因果關聯。

圖三 TCA可誘發小鼠出現抑郁樣行為

為直接評估TCA對抑郁樣行為的影響，作者在既往研究和預實驗的基礎上，對正常對照小鼠以及慢性社交挫敗應激誘導的抑郁模型小鼠給予TCA補充（200 mg/kg）并觀察其行為變化。

結果：

接受TCA補充的正常對照小鼠明顯表現出抑郁樣行為，表現為社交互動實驗中社交評分降低、曠場實驗中對中央區域的探索減少以及強迫游泳實驗中不動時間增加。然而，在一系列行為測試中，TCA補充并未進一步加重慢性社交挫敗應激小鼠的核心抑郁癥狀。既往研究表明，TCA可通過主動轉運機制穿過血腦屏障。與此一致，作者在小鼠海馬中檢測到了相關攝取和外排轉運蛋白的表達，進一步證實，口服TCA可顯著提高其在小鼠血清及海馬、下丘腦和前額葉皮層等腦區的濃度，提示TCA可在腦內直接發揮作用。這些結果表明TCA能夠進入大腦，并誘發小鼠出現抑郁樣行為。

圖四 S1PR2拮抗劑JTE-013可減弱TCA在小鼠中引起的行為效應

既往研究表明，TCA可通過激活鞘氨醇-1-磷酸受體2（S1PR2）促進神經炎癥。作者證實S1pr2在多個腦區廣泛表達且TCA補充不改變其mRNA水平。為驗證S1PR2在TCA促抑郁效應中的作用，使用可穿透血腦屏障的拮抗劑JTE-013處理小鼠。

結果：

JTE-013本身不影響正常行為，但能顯著逆轉TCA誘導的抑郁樣表現，如改善曠場中心探索和社交互動。進一步機制研究發現，TCA處理顯著增加海馬Iba-1陽性小膠質細胞數量并呈現活化形態，而JTE-013可抑制這種神經炎癥反應。此外，TCA明顯抑制海馬神經發生（DCX+細胞減少），該效應也被JTE-013所緩解。綜上，TCA通過激活S1PR2引發小膠質細胞介導的神經炎癥，進而損害神經發生，最終導致抑郁樣行為。

綜上所述，通過整合臨床患者和小鼠模型的代謝組學、腦影像學及行為學數據，作者發現血清TCA可能作為一種新型抑郁癥生物標志物，部分原因在于其對海馬亞區功能連接的調控作用。小鼠與人類研究共同提示：通過促進TCA水解或阻斷S1PR2以降低其活性有望成為抑郁癥治療的新策略。

文章來源

https://doi.org/10.1002/advs.202508693

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