了解阿爾茨海默病

引言

阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）及其他認知障礙疾病是發(fā)生于老年期和老年前期的一組神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，起病隱襲且病程呈進行性發(fā)展，臨床表現(xiàn)以獲得性認知功能損害為核心癥狀，涉及記憶、學習、定向、理解、判斷、計算、語言和視空間等認知域，不同程度地影響日常生活能力及社會職業(yè)功能，最終進展為全面性癡呆。在癡呆患者中AD最常見，約占65%。疾病進程通常可由主觀認知功能下降（subjective cognitive decline，SCD）? 輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）?癡呆（dementia）逐漸進展。

隨著我國人口老齡化加劇，AD及其他認知障礙疾病的患病率和死亡率均不斷上升，已成為嚴重危害人民群眾健康和影響社會可持續(xù)發(fā)展的重大疾病之一。然而，我國AD及其他認知障礙疾病的診療資源仍嚴重不足，疾病的就診率、診斷率和治療率偏低，診療專科和專業(yè)診療人員不足。此外，AD及其他認知障礙性疾病患者的基本生活自理能力下降，不僅嚴重影響患者的生命健康，還需要長期照料服務，給家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟和照料負擔。因此，AD及其他認知障礙疾病不僅是醫(yī)務人員需要面對的難題，更需要整個社會的關注和支持。

一、流行病學特征

一、患病率

根據(jù)GBD數(shù)據(jù)，2019年全球AD及相關癡呆的患病人數(shù)達到5162萬，總體患病率為 667.2/10萬，年齡標化患病率為 682.5/10萬。同年，我國 AD 及相關癡呆總人數(shù)為1314 萬， 大約占全球AD患者總人數(shù)的25.5%，我國AD及相關癡呆總體患病率為924.1/10萬，年齡標化患病率為788.3/ 10萬。

隨著年齡的增長，AD及相關癡呆患病率呈指數(shù)增長。MCI和 SCD患病率也呈明顯的上升趨勢。

我國女性AD及相關癡呆、MCI、SCD患病率均高于男性。GBD數(shù)據(jù)顯示，2019年我國女性AD及相關癡呆的年齡標化患病率為871.7/10萬，男性為 663.9/10萬。此外，我國農(nóng)村地區(qū)人群 AD、MCI 和 SCD 患病率均高于城市地區(qū)。一項針對我國65歲及以上居民的全國性調查發(fā)現(xiàn)，我國農(nóng)村地區(qū)人群AD患病率明顯高于城市地區(qū)人群（農(nóng)村：4.25% vs城市：2.44%，P<0.001）。我國不同省份AD及相關癡呆的患病率也呈現(xiàn)明顯差異。2019 年我國 AD 及相關癡呆年齡標化后患病率較高的地區(qū)主要分布在華北、華中及東北地區(qū)，排名前五的省份是河北（928.5/10 萬）、河南（889.3/10 萬）、吉林（882.4/10 萬）、廣東（845.5/ 10萬）及浙江（815.6/10萬）。

二. 發(fā)病率和死亡率

根據(jù)GBD數(shù)據(jù)，2019年中國AD及相關癡呆的發(fā)病率達到126.6/10萬，年齡標化發(fā)病率為 103.8/10萬。男性年齡標化發(fā)病率為89.7/10萬，女性為115.2/10萬。該研究也發(fā)現(xiàn)，農(nóng)村地區(qū)人群MCI發(fā)病率顯著高于城市地區(qū)人群，農(nóng)村地區(qū)人群MCI的 5年累積發(fā)病率為 14.6%，城市地區(qū)人群 MCI 的 5 年累積發(fā)病率為6.6%。

由于中國人口老齡化進展迅速，AD 死亡率穩(wěn)步上升，死因順位從 1990年第 19位躍升為 2019年第6位，已成為我國人群第六大死因。在我國，AD及相關癡呆的整體死亡率呈上升趨勢。從1990年到2019年，我國AD及相關癡呆的死亡率從7.9/10萬增加到22.6/10萬。

二、經(jīng)濟負擔

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，2019年全球AD及相關癡呆的費用為每年1.3萬億美元，預計 2030年這一費用將增加到1.7萬億美元，考慮照料等間接費用，則相關總成本將高達

2.8萬億美元。一項系統(tǒng)綜述報告，2019年全球122個中低收入國家中癡呆相關費用平均占國內生產(chǎn)總值的0.45%，其中間接成本占比58%，直接成本占 42%。在高收入國家中，癡呆相關費用在GDP中的占比更是達到了1.4%。在英國，癡呆相關的經(jīng)濟負擔在2008年就已超出 癌癥、冠心病和腦卒中的總和。

我國是AD及相關癡呆總成本最高的中低收入國家之一。一項全國多中心研究調查指出，中國 AD 患者的社會經(jīng)濟總成本在2019年已達到了1950億美元，到2030年我國AD患者的社會經(jīng)濟總成本預計將達到5074.9 億美元，并在2050年達到1.89萬億美元。此外，我國已出臺一系列舉措來減輕家庭和個人AD 的經(jīng)濟負擔。從2019年至今，我國已有多個省 市陸續(xù)將 AD 納入門診慢性特殊疾病目錄，患者可享受門診慢性特殊疾病醫(yī)保待遇，即在門診也可以按照住院報銷比例進行報銷。2021 年，治療 AD 新藥甘露特鈉膠囊首次被納入醫(yī)保目錄，且價格降幅超60%。

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三、影響因素

AD等認知障礙疾病發(fā)病風險與多種因素有關，這些影響因素包括社會人口學因素、遺傳因 素、生活方式、疾病或功能障礙、環(huán)境因素共五大類。

一、社會人口學因素

隨著年齡增大，AD發(fā)病風險呈指數(shù)增長；女性患AD 和 MCI的風險較男性更高；受教育程度較低與 AD 發(fā)病風險較高相關；此外，生活在低社會經(jīng)濟地位區(qū)域且個體經(jīng)濟地位較低的 AD 患者死亡風險高于生活在高社會經(jīng)濟地位區(qū)域且高個體經(jīng)濟地位患者。

二、遺傳因素

AD家族史是AD的危險因素。AD可分為家族性AD和散發(fā)性AD。其中家族性 AD 是一種罕見的AD類型，這類AD患者的發(fā)病年齡較早，通常在同一家族中有多例患者，其相關的基因突變主要為淀粉樣蛋白前體（APP）基因，早老素1（PSEN1）基因和早老素2（PSEN2）基因等。已有多種基因被證明與散發(fā)性AD發(fā)病風險密切相關，其中最重要的是APOE基因。在我國散發(fā)性AD人群中，約有36.2%人攜帶APOE ε4等位基因。針對中國人群的一項 研究結果表明，攜帶APOEε4等位基因的人群患AD的風險是非攜帶者的2.85 倍。

三、生活方式

一項全國橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在我國年齡≥ 60歲的老年人群中，吸煙者發(fā)生AD及相關癡呆的風險是不吸煙者的1.85倍。另一項研究發(fā)現(xiàn)，每日飲酒者發(fā)生AD的風險是偶爾飲酒者 的1.72倍。經(jīng)常進行鍛煉是AD及相關癡呆的保護因素，2023 年的一項研究顯示，經(jīng)常鍛煉者發(fā)生MCI風險比不經(jīng)常鍛煉者低一半。此外，CHARLS研究顯示，社交活動也是AD及相關癡呆的保護因素，子女探望也可以降低約 1/5的MCI風險。

基于CLHLS的研究發(fā)現(xiàn)，在我國高齡老人（80 歲及以上）中，幾乎每天參與認知活動的老年人，如打牌或打麻將、閱讀書籍或報紙的人，出現(xiàn)認知障礙的風險較低。因此，認知活動也是AD的保護因素。此外，基于 CHARLS 研究顯示，總睡眠時間和夜間睡眠時間與認知障礙風險呈U型關系，總睡眠時間為8 h和夜間睡眠時間為 6~7 h者患認知障礙的風險最低。相反，失眠與癡呆風險增高相關。

膳食中補充抗氧化劑、葉酸、維生素B、維生素C和維生素E、多酚和多不飽和脂肪酸對預防AD有益，食用魚、水果、蔬菜和飲用咖啡或咖啡因飲料也可以降低AD風險。此外，一項關于AD可控危險因素的分析發(fā)現(xiàn)，與非健康飲食模式相比，健康飲食模式可使AD的風險降低57%。

四、疾病或功能障礙

基于CHARLS的研究發(fā)現(xiàn)，非糖尿病人群在情景記憶方面表現(xiàn)優(yōu)于糖尿病患者（P<0.05）；與非高血壓人群相比，高血壓患者發(fā)生認知障礙的風險增加；在我國開展的一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者患癡呆、AD和血管性癡呆的風險增加，其中重度抑郁癥患者患AD的風險是非抑郁癥患者近9倍；此外，創(chuàng)傷性腦損傷與癡呆的風險增加相關；2021年的一項研究顯示，在60~ 85歲人群中，冠心病以及腦卒中是AD患者的危險因素。腦血管疾病患者發(fā)生MCI的風險是健康人群的2.31倍，心血管疾病患者發(fā)生MCI的風險是健康人群的1.67倍。

研究顯示，超重、肥胖人群患AD風險均顯著上升；與非高脂血癥人群相比，高脂血癥人群患 MCI和癡呆的風險更高；貧血 增 加認知障礙患病風險；腎功能下降可增加認知障礙的患病風險；同時，腎功能下降也是全因癡呆、AD的危險因素；慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者罹患AD及相關癡呆的風險是非COPD患者的1.32倍。

五、環(huán)境因素

我國的一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，隨訪期間大氣 PM2.5暴露水平每升高4.34μg/m3，AD發(fā)生風險增加138%。基于CLHLS研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5水平每升高20 μg/m3，與認知障礙風險增加10% 顯著相關。

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四、診斷現(xiàn)狀

目前我國不同級別醫(yī)院對AD及其他認知障礙疾病診斷存在一定的差異，影響了診斷的準確 性。由于費用昂貴和醫(yī)療資源有限，診斷認知障礙疾病一些先進的輔助檢查手段（生物標志物檢測、PET檢查等）在區(qū)縣級醫(yī)院中尚未得到普及。有記憶門診和沒有記憶門診的醫(yī)院間認知障礙疾病的診斷數(shù)量差異很大。

診斷延遲是AD及其他認知障礙疾病的突出問題，既往研究表明患者從出現(xiàn)認知障礙癥狀到初次就醫(yī)存在時間延遲，就診時往往已有明顯癥狀。一項納入1993例AD患者的回顧性 研究發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)病年齡為（69.8±9.5）歲，診斷年齡為（72.0±10.0）歲，65.1% 的患者在診斷時已有中重度癥狀。影響診斷延遲的因素較為復雜，包括患者、家庭和社會等各個方面。

診斷延遲是我國AD及其他認知障礙疾病患者診斷現(xiàn)狀的痛點之一。目前，多部政策文件強調老年癡呆的防治工作，多地組織開展老年人失能（失智）預防干預試點，一定程度上改善了AD及相關癡呆的診斷延遲現(xiàn)狀。

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五、治療現(xiàn)狀

一、藥物治療

目前我國國家藥品監(jiān)督管理局批準用于治療 AD的一線藥物包括膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊、 卡巴拉汀等 ，以及N?甲 基?D?門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑美金剛。2019年國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準了甘露特鈉膠囊上市注冊申請，用于治療輕度至中度AD。2024 年 1 月侖卡奈單抗（lecanemab）注射液獲國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，用于治療由 AD引起的 MCI和輕度癡呆，該藥是靶向拮抗聚集的可溶性和不溶性 β?淀粉樣蛋白（Aβ）的一種人源化免疫球蛋白lgG1單克隆抗體，可減少Aβ斑塊沉積。

在臨床上其他輔助藥物包括奧拉西坦、吡拉西坦、腦蛋白水解物、銀杏葉提取物片等用于協(xié)同治療多種原因導致的老年期癡呆，但缺乏高質量的循證醫(yī)學證據(jù)。針對AD引起的精神和行為癥狀，可選擇非典型抗精神病藥（奧氮平、利培酮、喹硫平等）以及 5?羥色胺類藥（西酞普蘭、丁螺環(huán)酮等）治療。此外，中醫(yī)藥治療AD癡呆符合AD進展期間的證候演變規(guī)律， 顯示了一定的證候關聯(lián)效應。根據(jù)中國阿爾茨海默病癡呆診療指南（2020年版），中醫(yī)藥治療 AD提出了“早期補腎為主并貫穿全程，中期化痰活血瀉火，晚期解毒固脫”的序貫療法，聯(lián)合常規(guī)西藥治療AD癡呆有協(xié)同增效作用。

近年來中國AD及其他認知障礙疾病治療的藥物臨床試驗數(shù)量有所增加。過去10年（2014 年-2023年）已經(jīng)完成的 AD 及其他認知障礙疾病相關的藥物臨床試驗共有 31 項，包括 23 項Ⅰ期試驗、2項Ⅱ期試驗、5項Ⅲ期試驗、1項Ⅳ期試驗。這些藥物可分為 3 類：（1）化學藥物，如鹽酸多奈哌齊口溶膜和甘露特鈉膠囊；（2）中藥/天然藥物，如復方銀杏葉片、五加益智顆粒；（3）生物制品，如 donanemab 注射液和 gantenerumab 注射液。

《2023年中國阿爾茨海默病：事實與數(shù)字》顯示，10.3%的認知障礙患者未接受任何治療。受訪患者最常使用的抗癡呆藥物為多奈哌齊（52.4%）和 美金剛（34.6%）。在接受藥物治療的患者中，近一半的患者（48.9%）對現(xiàn)有藥物治療的效果表示不滿，其次是藥物價格貴（36.7%）。因此，亟須針對這些問題和痛點進一步改善我國AD患者的治療現(xiàn)狀。

二、非藥物治療

非藥物治療作為藥物治療的有效補充，在幫助患者保持認知功能和日常生活能力以及改善精神行為癥狀方面取得一定進展。目前AD的非藥物治療方法主要集中在認知干預、神經(jīng)調控、運動療法等。

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結語

隨著我國人口老齡化的加劇，AD及相關癡呆在我國的患病率和發(fā)病率均不斷上升。目前，我國 已有1300余萬AD及相關癡呆患者，給我國帶來了巨大的社會和經(jīng)濟負擔。面對這一挑戰(zhàn)，未來需要進一步加強以下方面的建設：（1）強化AD早期防控措施，加大科普力度，提高公眾對AD相關知識尤其是其預防手段的了解；（2）健全我國認知障礙疾病專科規(guī)范化診療體系；（3）鼓勵AD診治技術的創(chuàng)新和推廣應用；（4）積極解決AD患者照護困境。

參考資料：

1.中國阿爾茨海默病藍皮書（精簡版）.中華醫(yī)學雜志 2024 年7 月30 日第 104 卷第 29 期

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