Sci Rep丨TBI急救新思路：老藥比哌立登的逆襲！科學(xué)家揭示比哌哌立登多靶點(diǎn)神經(jīng)保護(hù)機(jī)制

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）仍是導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率居高不下的主要原因，目前尚無(wú)有效治療方法。

基于此，2025年12月29日，圣保羅聯(lián)邦大學(xué)生理學(xué)系神經(jīng)生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室Beatriz M. Longo研究團(tuán)隊(duì)在Scientific Reports雜志發(fā)表了“Effects of acute biperiden treatment following traumatic brain injury in male rats”揭示了雄性大鼠創(chuàng)傷性腦損傷后急性比哌立登治療的效果。

比哌立登是一種抗膽堿藥物，已知能調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性并減輕興奮性毒性。本研究在中度創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）的大鼠模型中，于傷后6小時(shí)開(kāi)始給予比哌立登并在24小時(shí)后評(píng)估其效果。與生理鹽水組相比，比哌立登治療顯著減少了變性神經(jīng)元，降低了血液和腦組織中總Tau蛋白（T-tau）和神經(jīng)絲輕鏈（NfL）等神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平，同時(shí)抑制了星形膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化并幫助小膠質(zhì)細(xì)胞維持分支形態(tài)、向保護(hù)性表型轉(zhuǎn)化。比哌立登明顯減輕了神經(jīng)炎癥和結(jié)構(gòu)性損傷。這些發(fā)現(xiàn)表明，比哌立登在TBI早期具有多靶點(diǎn)神經(jīng)保護(hù)作用，有望成為一種有潛力的急性期干預(yù)藥物。

圖一 中度創(chuàng)傷性腦損傷的驗(yàn)證

在對(duì)TBI模型進(jìn)行參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化后，本研究確定最佳沖擊壓力為 1.78–2.86 atm，沖擊角度為 17°-18°，該參數(shù)基于預(yù)實(shí)驗(yàn)確立能穩(wěn)定誘導(dǎo)TBI。

損傷后即刻通過(guò)翻正反射測(cè)試評(píng)估神經(jīng)功能，結(jié)果顯示 TBI 組急性神經(jīng)功能受損。隨后進(jìn)行為期三天的復(fù)合神經(jīng)評(píng)分（術(shù)前一日、術(shù)后當(dāng)日及術(shù)后一日），重復(fù)測(cè)量分析顯示：運(yùn)動(dòng)功能隨時(shí)間惡化且受處理方式影響。術(shù)后當(dāng)日功能已下降，術(shù)后一日進(jìn)一步加重；組間差異在術(shù)后一日顯現(xiàn)，TBI+生理鹽水組表現(xiàn)最差，顯著劣于假手術(shù)組；比哌立登治療組雖略有改善。

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此外，腦損傷體積在各組間差異顯著：TBI+生理鹽水組損傷最大，而比哌立登治療組的損傷體積明顯減小，提示其具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用。

圖二 比哌立登降低TBI后T-tau與NfL水平

為了評(píng)估TBI相關(guān)的血液生物標(biāo)志物，研究使用超靈敏的SIMOA技術(shù)檢測(cè)了血漿中四種神經(jīng)損傷蛋白：總Tau（T-tau）、神經(jīng)絲輕鏈（NfL）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）和泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）。

結(jié)果顯示：T-tau 和 NfL 在各組間存在明顯差異。TBI+生理鹽水組的 T-tau 水平顯著高于所有其他組（包括兩個(gè)假手術(shù)組和TBI+比哌立登組）；其 NfL 水平也顯著高于接受比哌立登治療的TBI組。而 GFAP 和 UCH-L1 在各組之間 沒(méi)有顯著差別。

這說(shuō)明，比哌立登治療能有效降低TBI后升高的T-tau和NfL水平，提示其可能減輕軸突損傷和神經(jīng)元變性；但對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞或泛素系統(tǒng)相關(guān)標(biāo)志物（GFAP、UCH-L1）影響不大。

圖三 比哌立登減輕TBI后星形膠質(zhì)細(xì)胞增生與異常活化

研究人員評(píng)估了大腦皮層和海馬CA1區(qū)域的星形膠質(zhì)細(xì)胞（通過(guò)GFAP標(biāo)記）的數(shù)量以及它們的整合光密度（反映整體激活強(qiáng)度）。結(jié)果顯示，在這兩個(gè)腦區(qū)，各組之間的整合光密度沒(méi)有明顯差別，說(shuō)明星形膠質(zhì)細(xì)胞的整體“染色強(qiáng)度”或蛋白表達(dá)水平變化不大。

但在皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量方面差異顯著：接受生理鹽水處理的TBI大鼠（TBI-SAL組）明顯比其他三組擁有更多的星形膠質(zhì)細(xì)胞。這表明創(chuàng)傷本身引發(fā)了明顯的膠質(zhì)增生（即星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加），而比哌立登治療能有效抑制這一反應(yīng)。

為了進(jìn)一步了解星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化狀態(tài)，研究還分析了皮層中單個(gè)星形膠質(zhì)細(xì)胞的分支數(shù)量和分支長(zhǎng)度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：TBI-SAL組的星形膠質(zhì)細(xì)胞分支更多，這是反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的典型特征（從靜息態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椤胺蚀蟆被罨瘧B(tài)）；但同時(shí)，它們的分支更短，提示結(jié)構(gòu)紊亂、功能受損，可能與炎癥或損傷環(huán)境有關(guān)。

相比之下，假手術(shù)組的星形膠質(zhì)細(xì)胞分支較少但更長(zhǎng)，形態(tài)更接近正常靜息狀態(tài)；而比哌立登治療的TBI組在數(shù)量和形態(tài)上都更接近假手術(shù)組，說(shuō)明該藥物不僅減少了膠質(zhì)增生，還幫助維持了星形膠質(zhì)細(xì)胞更健康的形態(tài)結(jié)構(gòu)。這些結(jié)果共同表明，比哌立登能夠緩解TBI引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞異常活化，具有潛在的抗神經(jīng)炎癥和神經(jīng)保護(hù)作用。

圖四 比哌立登維持TBI后小膠質(zhì)細(xì)胞的分支復(fù)雜性

研究人員采用骨架分析法對(duì)大腦皮層和海馬CA1區(qū)的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量及其形態(tài)（包括分支數(shù)量和分支長(zhǎng)度）進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示，在這兩個(gè)腦區(qū)，各組之間的整合光密度（反映整體標(biāo)記強(qiáng)度）沒(méi)有顯著差異。

在皮層小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量方面，組間存在明顯差別：假手術(shù)+比哌立登組的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量顯著高于假手術(shù)+生理鹽水組和TBI+生理鹽水組，提示比哌立登可能在無(wú)損傷狀態(tài)下輕微促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的基線存在或存活。

在形態(tài)學(xué)分析中，各組小膠質(zhì)細(xì)胞的分支數(shù)量差異顯著：TBI+生理鹽水組的分支數(shù)量明顯少于兩個(gè)假手術(shù)組以及TBI+比哌立登組。這表明創(chuàng)傷導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞從靜息態(tài)（多分支）向活化態(tài)（少分支、變形蟲(chóng)樣）轉(zhuǎn)變，而比哌立登治療有助于維持其更接近正常、具有更多分支的形態(tài)，暗示其可能促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞保持神經(jīng)保護(hù)性表型。

不過(guò)，在平均分支長(zhǎng)度方面，各組之間未觀察到顯著差異，說(shuō)明藥物或損傷主要影響分支的“復(fù)雜度”（數(shù)量），而非單個(gè)分支的延伸能力。

綜上，比哌立登不僅影響小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，更重要的是能緩解TBI引起的分支簡(jiǎn)化，幫助維持其健康、監(jiān)測(cè)型的形態(tài)特征，進(jìn)一步支持其在急性期發(fā)揮抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用的潛力。

總結(jié)

本研究揭示比哌立登在TBI急性期具有神經(jīng)保護(hù)潛力，通過(guò)抑制神經(jīng)炎癥和興奮性毒性，減輕神經(jīng)元損傷和膠質(zhì)異常活化，為T(mén)BI早期干預(yù)提供了新策略。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1038/s41598-025-28575-5

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