Nat Methods | 中科院生物物理所發(fā)布實(shí)現(xiàn)人-鼠跨物種全腦互譯

基本信息

Title:TransBrain: a computational framework for translating brain-wide phenotypes between humans and mice

發(fā)表時(shí)間：2025.12.29

Journal:Nature Methods

影響因子：32.1

研究動(dòng)機(jī)與背景

人類研究能直接提供行為與大腦功能的臨床見解，但缺乏因果機(jī)制探索；而以小鼠為主的動(dòng)物模型雖具備精準(zhǔn)的神經(jīng)環(huán)路操縱手段，卻因人類與嚙齒類在大腦演化（特別是皮層區(qū)域）上的巨大差異，導(dǎo)致跨物種的定量翻譯始終面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的映射方法往往依賴于主觀選擇的感興趣區(qū)域（ROI），或者僅能捕捉演化較為保守的皮下結(jié)構(gòu)特征，在處理轉(zhuǎn)錄組和細(xì)胞異質(zhì)性較低、功能高度專業(yè)化的人類皮層時(shí)分辨率極低，且往往忽略了對(duì)大腦功能具有關(guān)鍵約束作用的結(jié)構(gòu)連接信息。因此，開發(fā)一種能夠整合多模態(tài)數(shù)據(jù)并實(shí)現(xiàn)全腦表型雙向翻譯的定量計(jì)算框架，對(duì)于加速臨床前發(fā)現(xiàn)向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化具有至關(guān)重要的意義

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法邏輯

研究基于以下核心假設(shè)：

第一，演化相關(guān)的腦區(qū)會(huì)保留相似的分子特征（轉(zhuǎn)錄組fingerprints），使得跨物種的定量比較成為可能 ；第二，大腦結(jié)構(gòu)連接直接約束功能活動(dòng)，因此整合了連接信息的嵌入向量相較于單一模態(tài)數(shù)據(jù)，在系統(tǒng)級(jí)同源性比較中具有更高的準(zhǔn)確性和魯棒性

為解決上述挑戰(zhàn)，作者開發(fā)了名為 TransBrain 的集成框架，其核心邏輯分為三個(gè)階段：

首先是空間轉(zhuǎn)錄組匹配階段，通過整合人類多維轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)（微陣列與單核測(cè)序），采用一種“分離式”（Detached）深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練策略，分別捕捉皮層和皮下區(qū)域特異性的潛在嵌入特征，從而克服皮層復(fù)雜性難題。

其次是圖隨機(jī)游走階段，構(gòu)建了一個(gè)包含雙物種全腦區(qū)域的異質(zhì)圖，將內(nèi)部的解剖連接（小鼠病毒示蹤與人類擴(kuò)散成像數(shù)據(jù)）與跨物種的轉(zhuǎn)錄組相似性及解剖層級(jí)約束相結(jié)合，生成整合了分子、連接和層級(jí)信息的融合特征空間。

最后是映射階段，利用雙重回歸方法在統(tǒng)一的潛在空間中實(shí)現(xiàn)全腦表型（如影像學(xué)數(shù)據(jù)）的雙向翻譯。這種邏輯確保了映射既基于分子同源性，又受到結(jié)構(gòu)演化規(guī)律的生物學(xué)約束。

核心結(jié)果

皮層映射精度顯著提升：TransBrain 的分離式模型在皮層同源區(qū)識(shí)別能力上比原始轉(zhuǎn)錄組提高了 89.5%，能夠更精準(zhǔn)地捕捉解剖異質(zhì)性。

Fig. 1 | Region-specific transcriptional profiles enhanced by a detached deep neural network model. Fig1 展示了TransBrain在數(shù)據(jù)整合階段的核心邏輯，通過融合人類大腦微陣列數(shù)據(jù)與大規(guī)模單核RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，構(gòu)建了一個(gè)能夠同時(shí)具備高空間分辨率和高樣本量訓(xùn)練集的基準(zhǔn)；研究者證明了相比于傳統(tǒng)的全腦統(tǒng)一模型，這種獨(dú)立處理皮層與皮下區(qū)域的“分離式”模型能夠更精準(zhǔn)地捕捉到具有解剖特異性的分子特征，并更有效地保留大腦的層級(jí)組織結(jié)構(gòu)，為后續(xù)的跨物種特征提取奠定了堅(jiān)實(shí)的分子fingerprints基礎(chǔ)

演化保守的皮層梯度：揭示了人類和小鼠之間存在兩個(gè)高度保守的轉(zhuǎn)錄組空間梯度（PC1 和 PC2），而 PC3 則體現(xiàn)了人類特有的皮層擴(kuò)張?zhí)卣鳌?/p>

Fig. 2 | Conserved transcriptional organization patterns revealed by detached model embeddings. Fig2 驗(yàn)證了上述模型在跨物種任務(wù)中的優(yōu)越性，不僅將人類和小鼠皮層同源腦區(qū)的識(shí)別映射精度提高了約89.5%，還揭示了物種間高度保守的分子梯度（如PC1和PC2），這些梯度代表了大腦從初級(jí)感知區(qū)向高級(jí)聯(lián)合區(qū)的過渡邏輯；此外，該圖也捕捉到了人類特有的皮層擴(kuò)張?zhí)卣鳎ㄈ鏟C3），說明TransBrain在量化演化相似性的同時(shí)，也能有效識(shí)別不同物種間的生物學(xué)差異。

光遺傳環(huán)路的功能注釋：成功將小鼠島葉和背側(cè)縫際核（DRN）的光遺傳激活模式映射到人類虛擬大腦，并通過 Neurosynth 數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)聯(lián)到了決策、成癮和情緒調(diào)節(jié)等人類認(rèn)知功能。

Fig. 5 | TransBrain maps mouse optogenetic circuits to human behaviorrelated brain patterns. Fig5 體現(xiàn)了TransBrain在實(shí)際應(yīng)用中的巨大價(jià)值，它演示了如何將小鼠光遺傳學(xué)fMRI測(cè)得的特定神經(jīng)環(huán)路激活模式（如島葉或背側(cè)縫際核刺激）投影到“虛擬人類大腦”坐標(biāo)系中；通過與人類認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)元分析數(shù)據(jù)庫(kù)（Neurosynth）的對(duì)比，研究者得以將基礎(chǔ)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與人類的決策、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和情緒調(diào)節(jié)等高階認(rèn)知術(shù)語直接關(guān)聯(lián)，為解釋實(shí)驗(yàn)性神經(jīng)環(huán)路的功能提供了客觀的翻譯路徑。

孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制的跨物種鏈接：通過將 13 種孤獨(dú)癥小鼠模型的結(jié)構(gòu)改變映射至人類空間，發(fā)現(xiàn) Magel2 模型與人類患者的個(gè)體腦體積差異模式高度契合，且風(fēng)險(xiǎn)得分與患者流體智商顯著相關(guān)。

Fig. 6 | TransBrain enables assessment of autism risk mechanisms across species. Fig6 展示了TransBrain在臨床前轉(zhuǎn)化研究中的應(yīng)用前景，通過對(duì)多種孤獨(dú)癥遺傳小鼠模型與人類患者個(gè)體化腦體積偏差進(jìn)行跨物種匹配，建立了一種基于影像學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)；結(jié)果表明，特定的遺傳模型（如Magel2）不僅在空間病理模式上與部分孤獨(dú)癥亞群高度契合，其計(jì)算出的風(fēng)險(xiǎn)得分還能有效預(yù)測(cè)患者的臨床認(rèn)知缺陷表現(xiàn)，證明了該工具在評(píng)估動(dòng)物模型效力及輔助精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診斷方面的潛力。

其他結(jié)果

Fig. 3 | Integration of cross-species transcriptional similarity, structural connectivity and brain hierarchies through graph embeddings. 此圖詳細(xì)描述了TransBrain如何超越單一的分子匹配，通過圖表示學(xué)習(xí)算法將區(qū)域轉(zhuǎn)錄組相似性與物種特異性的結(jié)構(gòu)連接（包括小鼠的病毒示蹤數(shù)據(jù)和人類的彌散磁共振成像）及解剖層級(jí)約束深度整合；這種方法通過構(gòu)建一個(gè)包含雙物種節(jié)點(diǎn)的異質(zhì)圖并利用隨機(jī)游走算法生成圖嵌入向量，創(chuàng)造了一個(gè)能夠客觀反映大腦生物學(xué)組織規(guī)律的統(tǒng)一潛在空間，使得跨物種的表型映射比單純依賴基因表達(dá)更具生物學(xué)合理性

Fig. 4 | TransBrain quantitatively characterizes conserved and complex cross-species correspondences in resting-state networks. Fig4 展示了TransBrain框架在評(píng)估全腦系統(tǒng)級(jí)功能組織特征方面的定量潛力，通過對(duì)靜息態(tài)功能梯度、共激活模式（CAPs）及預(yù)定義的腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行跨物種映射，研究量化了這些功能特征在演化過程中的保守程度；實(shí)驗(yàn)結(jié)果不僅證實(shí)了該框架在捕捉系統(tǒng)同源性上的卓越性能，還發(fā)現(xiàn)了諸如人類腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)與小鼠顯著性網(wǎng)絡(luò)之間存在復(fù)雜對(duì)應(yīng)關(guān)系等重要的演化線索

省流總結(jié)

針對(duì)跨物種神經(jīng)科學(xué)研究中“從小鼠到人”的定量轉(zhuǎn)換難題，本文開發(fā)了 TransBrain 計(jì)算框架，通過深度學(xué)習(xí)整合全腦轉(zhuǎn)錄組、結(jié)構(gòu)連接組和演化層級(jí)信息，實(shí)現(xiàn)了 89.5% 的皮層映射精度提升。該框架不僅在靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)同源性評(píng)估中表現(xiàn)優(yōu)異，還能將小鼠的光遺傳操控結(jié)果翻譯為人類行為預(yù)測(cè)，并能為孤獨(dú)癥等精神疾病的個(gè)體化機(jī)制研究提供定量工具，其意義在于為跨物種比較研究提供了統(tǒng)一且客觀的坐標(biāo)空間。