Nat Neurosci：媽媽生病或腸道不好，會影響寶寶大腦嗎？科學家揭示母體免疫擾動導致大腦發育性別差異的機制

你以為大腦發育只靠神經元？其實，免疫分子也在悄悄“搭橋鋪路”！它們像施工隊一樣，幫神經回路精準連線。一旦出錯，可能埋下自閉癥、多動癥等疾病的種子。可至今，我們還沒有一張完整的“施工地圖”來看清這場精密工程。

（圖片源自網絡）

基于此，2026年1月6日，美國波士頓兒童醫院Brian T. Kalish研究團隊在nature neuroscience雜志發表了“Spatial transcriptomics of the developing mouse brain immune landscape reveals effects of maternal immune activation and microbiome depletion”， 這項研究利用空間轉錄組技術，繪制了小鼠胎兒大腦發育過程中免疫分子的“位置地圖”，發現母體感染（免疫激活）或腸道菌群缺失會擾亂這一免疫圖譜且影響具有性別特異性，為理解環境因素如何通過免疫途徑干擾腦發育提供了新證據。

本研究利用高分辨率空間轉錄組技術繪制了小鼠胎兒大腦在妊娠中晚期免疫相關分子的表達“地圖”。作者發現，發育中的大腦不僅存在明顯的性別差異，其免疫分子的空間分布還受到母體環境的精細調控。當母體經歷免疫激活（如感染）或腸道菌群被清除時，胎兒大腦中的CXCL12/CXCR7趨化因子信號發生紊亂，這可能干擾神經前體細胞的正常發育。研究結果表明，媽媽的健康狀況和微生物環境會通過免疫通路影響胎兒大腦發育且男孩和女孩的易感性不同，為理解神經發育障礙的早期起源提供了新視角。

圖一 小鼠胚胎腦在E14和E18階段的MERFISH分析

作者對3只雄性小鼠胚胎在E14和E18兩個發育時間點的腦組織進行了高通量空間轉錄組分析（MERFISH），使用一個包含500個免疫相關基因（主要是細胞因子、趨化因子及其受體）的定制探針面板。通過深度學習工具Cellpose 2.0進行細胞分割，最終獲得E14約31萬個細胞、E18約66萬個細胞的高質量數據集。

結合解剖標志和特征基因表達，研究團隊將細胞精準定位到不同腦區并與已發表的單細胞RNA測序數據整合，識別出具有空間特異性的細胞類型。神經前體細胞被分為兩大類：背側來源的谷氨酸能前體和腹側來源的GABA能前體。前者進一步細分為放射狀膠質細胞、中間前體和神經母細胞；后者主要包括表達Nkx2-1/Lhx6的內側神經節隆起前體。

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成熟神經元也按類型和位置區分：谷氨酸能神經元包括深層、上層及未成熟的興奮性神經元（后者富集Sema6d/Satb2，位于中間區）；GABA能神經元包括紋狀體抑制性神經元、Cajal-Retzius細胞和中間神經元（表達Gad1/Gad2/Slc32a1）。

此外，還鑒定出四類非神經元細胞：小膠質細胞、周細胞、血管內皮細胞和少突膠質前體細胞。

圖二 MERFISH揭示了發育中小鼠大腦的細胞圖譜

作者進一步分析了從胚胎第14天（E14）到第18天（E18）小鼠大腦中各類細胞在空間分布和比例上的動態變化。結果符合神經發育規律：神經前體細胞逐漸減少，GABA能神經元開始遷移，皮層中谷氨酸能神經元逐步形成分層結構。

按腦區微環境分析發現，E14以未成熟細胞為主（如放射狀膠質細胞、中間前體等），而到E18則轉向更多成熟的興奮性和抑制性神經元，以及啟動膠質生成的前體細胞。對于比例變化不大的細胞類型，作者通過差異表達分析揭示其內在轉錄變化：中間前體細胞在E18上調了趨化因子受體 Cxcr4、大麻素受體 Cnr1 以及促神經發生基因 Gli1 和 Egfr，同時下調了Wnt/Notch通路相關基因（如 Fzd8、Ccnd1）；神經母細胞在E18則表現出 Cnr1 和炎癥因子 Il17a 上調，而趨化因子 Cxcl12 下調。

跨時間點比較還發現，血管細胞、小膠質細胞、少突膠質前體、未成熟抑制性神經元和腹側放射狀前體的基因表達變化最為顯著。

通過高維共表達網絡分析（hdWGCNA），作者識別出不同細胞類型的基因模塊保守性：與中間神經元和中間前體相關的模塊在E14和E18高度保守；而兩個小膠質細胞模塊和一個血管模塊則表現出明顯的時間特異性。

進一步功能分析顯示：小膠質模塊1富集于免疫反應和TNF信號，主要分布在腦室區；小膠質模塊2則關聯Wnt/MAPK通路和神經發育，集中在隔區和神經節隆起。

圖三 母體免疫激活和母體微生物組耗竭的細胞與行為表型分析

作者利用空間轉錄組數據，探究了母體免疫激活（MIA）和母體微生物組耗竭（MMD）如何影響胎兒大腦發育。MIA通過在孕12.5天注射poly(I:C)模擬病毒感染，MMD則通過長期抗生素處理清除母鼠腸道菌群并經糞便PCR和測序確認菌群顯著減少，且不影響母體體重。

研究收集了E14胚胎腦組織，發現：MIA和MMD雄性胚胎的皮層中CTIP2陽性深層神經元層增厚，但腦室區/室下區的Ki67陽性增殖細胞明顯減少，提示神經前體增殖受抑、遷移異常；而雌性胚胎未見明顯變化。

行為測試進一步顯示：成年雄性子代（而非雌性）在MIA或MMD暴露后表現出社交缺陷和曠場中心探索減少（反映焦慮樣行為），但總活動量和運動速度正常。

綜上，母體免疫紊亂或菌群缺失會特異性干擾雄性胎兒的神經發育，導致結構異常和成年后行為問題，凸顯了性別差異在環境-腦發育交互中的關鍵作用。

圖四 表觀遺傳差異揭示性別偏向的神經發育脆弱性

為探究為何雄性和雌性胚胎對母體免疫或菌群擾動的反應不同，作者在胚胎第12天（E12）對雄性和雌性小鼠腦組織進行了單核染色質可及性測序（snATAC-seq），分析了超過8萬個細胞核。

結果發現，雄性和雌性在多種腦細胞類型中存在基礎性的表觀遺傳差異，這些差異可能使雄性大腦對環境干擾更敏感：

雄性細胞中，多個干擾素相關基因（如 Ifngr1、Ifnar1、Ifng）的調控區域更開放，提示其先天免疫通路本底活性更高；雄性前體細胞中，Il9r（促炎因子受體）調控區更開放，而 Il6ra（IL-6受體）則更封閉；特別值得注意的是，雄性中間前體細胞中 Ackr3 基因調控區顯著更開放，該基因參與趨化因子信號，可能影響神經遷移；相比之下，雌性前體細胞和神經元中與神經發育相關的基因（如 Cux2、Foxp1、Fezf2、Sox2、Ascl1）調控區域更易接近，暗示其神經發生程序更具韌性。

此外，在中間前體等細胞中，性別差異的開放區域富集于代謝、突觸囊泡循環和神經突生長等通路。轉錄因子結合基序分析還發現，HES1、YY2、NRF1等調控神經分化與遷移的關鍵因子，可能介導這些性別偏向的表觀遺傳差異。

簡言之，雄性胚胎大腦在發育早期就存在免疫相關通路“高敏”、神經發育調控“低穩”的表觀特征，這可能是其更易受母體環境干擾的內在原因。

總結

該研究利用空間轉錄組技術繪制了發育中小鼠腦內免疫微環境的動態圖譜，首次揭示母體免疫激活（MIA）和腸道菌群缺失如何區域性地擾動腦內免疫細胞分布與狀態，為理解環境因素通過“腸-腦-免疫”軸影響神經發育提供了關鍵機制依據。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41593-025-02162-3

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