Sci Adv |?突破氣道黏液屏障！柔性兩性離子膠束為吸入式肺纖維化治療帶來突破

特發性肺纖維化（IPF）是一種慢性、進行性且致命的間質性肺疾病，患者確診后中位生存期僅 3-5 年。當前臨床一線藥物尼達尼布雖能延緩疾病進展，但存在 口服生物利用度低、 肺靶向性 差、全身毒副作用明顯 等瓶頸。吸入給藥雖可直接作用于肺部，但 氣道黏液 作為一道復雜的生物屏障，嚴重限制了藥物遞送效率。如何設計能高效穿透黏液 并靶向 病變部位的吸入制劑，是該領域長期面臨的挑戰。

近日，鄭州大學藥學院張振中、史進進及路翔團隊在 Science Advances 上發表了題為

A softness zwitterionic micelles efficiently deliver inhaled nintedanib by enhancing airway mucus penetration

研究團隊首先合成了 含有 兩性離子聚羧基甜菜堿（ PCB ） 的膠束 DB ，該膠束表現出極低的臨界膠束濃度、弱黏液吸附和良好載藥能力，在穿透黏液方面優于傳統 PEG 化膠束。 隨后 ，作者在 DB 分子中引入了一個 構象自適應 偶氮苯（ Azo ） 基團 ，得到新型膠束 DAB 。令人意外的是，在人工黏液模型和肺纖維化患者痰液中 ， 粒徑略大的 DAB 膠束 出更快的擴散速度、更深的穿透深度及更高的有效擴散系數。

機制探究表明， DAB 與 DB 膠束在 表面電荷、親疏水性、黏液吸附特性及對黏液流變學影響 等方面均無顯著差異。然而，原子力顯微鏡檢測發現， DAB 膠束的楊氏模量（約 1.5 MPa ）顯著低于 DB 膠束（約 4.5 MPa ） ，說明其力學柔軟性大幅提高。這種柔軟性使得 DAB 膠束能夠像 “ 微小的海綿 ” 一樣，通過變形擠過黏液網格中的微小孔隙，從而實現在黏液中快速擴散。為明確證實力學性能的主導作用，研究團隊通過調節 DB 與 DAB 的混合比例，構建了一系列 力學性能連續可調的膠束庫 。隨著 DAB 比例增加，膠束的楊氏模量逐漸降低，柔軟性增加，相應地，其在黏液中的擴散能力也 階梯式增強 。這一系列實驗直接證明了 膠束的柔軟性與其黏液穿透能力之間存在明確的因果聯系 。

最后， 在博來霉素誘導的小鼠肺纖維化模型中，吸入 Cy5 標記的 DAB 膠束后，其能 均勻分布并更深入地穿透至小氣道及肺實質 ，而 DB 膠束更多滯留于大氣道黏液層。載藥 DAB 膠束（ DAB@Nint ）能顯著提高尼達尼布在肺組織中的濃度，并大幅縮短其在氣道黏液中的滯留時間。治療結果表明， DAB@Nint 能有效 減輕肺泡結構破壞、減少膠原沉積、降低纖維化標志物（ α-SMA 、膠原 I ）表達 ，并改善小鼠肺功能，療效優于游離尼達尼布及其他對照組膠束。重要的是， DAB@Nint 未引起明顯的呼吸道刺激或全身毒性 ，表現出良好的生物相容性 。

總之，本研究突破了傳統納米載體設計主要關注表面修飾的局限，首次通過協同調控載體的力學性能與表面物化性質，實現了對氣道黏液屏障的高效穿越。所構建的柔性兩性離子膠束 DAB 為 吸入式肺纖維化 治療提供了一種高效、安全的遞送新策略。這一 “ 以柔克剛 ” 的設計理念不僅適用于 IPF ，也為其他需要克服黏液屏障的黏膜相關疾病（如慢性阻塞性肺病、哮喘、呼吸道感染等）的藥物遞送系統開發提供了新范式。

鄭州大學 藥學院 王兵華副教授 為本文 第一作者 ， 鄭州大學 藥學院 史進進教授，路翔博士及張振中教授為本文共同通訊作者 。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady1030

制版人： 十一

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