王曉東：北生所這15年

圖源：Unsplash

撰文｜王曉東

又是一年過去了。北生所（NIBS）大廳里的圣誕樹再次亮起，紅綠閃爍的燈光提醒我：這是我全職回到北生所的第十五個年頭。今年的燈似乎比往年更亮一些，也許是眼睛開始老花的效果？不過，今年確實北生所的豐收年。

年初，徐墨和邵峰實驗室合作揭示多種過敏原通過在肥大細胞上“打孔”激活II型免疫反應；年中，陳婷實驗室發現毛發干細胞竟然是由基底成纖維細胞的鉀離子電信號所激活；再到張二荃實驗室提出統一真核與原核生物生物節律的時間標尺，居然來源于極慢速的每日十五個ATP水解過程；年底，邵峰實驗室又發現了腫瘤免疫的新機制。

與此同時，黃牛實驗室在國際會議上發布了可移植的虛擬篩選框架 SWDOCKP2，實現了每日1.9萬億個蛋白質–配體分子對接的理論計算速度，把基于結構的虛擬篩選能力推向了接近整個人類蛋白質組覆蓋的尺度。

這些成果看似集中爆發，實則都是多年積累終于水到渠成。科研雖然需要靈光一閃，更多靠的是耐心、重復、以及把“今天不行”忍到“明天再試一次”。我曾開玩笑地對徐墨說，你這是“六年‘墨’一篇”。在五年評估的壓力之下，他居然有勇氣用六年時間才發第一篇文章，也不怕科研弟子江湖老，脫發沒有“帽子”罩。

當然，年底依舊不出意外，我本人的實驗室則連續第十三年與CNS 擦肩而過。

好在我們實驗室的年度賀年MV如期殺青。大概看我們MV的同學，比看我們科研文章的多得多。雖然不能對標網紅科學家，也算是以我們的方式刷一刷存在感。

01 十字路口的北生所

十五年前的初秋，我拉著行李箱全職回國來到北生所紅樓前。燈還是這些燈，樹還是那棵樹。樓外2003年剛成立時種下的那棵銀杏，不過小腿粗細。秋天一到，依然稚嫩的枝杈卻也不吝嗇，抖落出一地金黃。那時離北生所成立剛好七年。七年，對樹不算長；對人，卻足以讓初見之人顯出些許疲態，舊得不動聲色。這七年間，北生所的科研大樓已滿滿當當，二十來個實驗室分布在四層。不少是在做擬南芥、秀麗線蟲這些“老朋友”。七年前那句“給我1%的生命科學基礎研究經費，還你50%的重大原創成果”，那句豪言壯語，還真變成了統計學事實：2012年中國CNS文章二十篇里，有十篇出自這里。

光芒之下，危機卻也悄然顯形。

自2003年起，北生所每年1.3億的穩定支持模式，在成立的七年以后，第一次開始顯得吃力。實驗室數目在長，人員在相應增多，通貨膨脹從不講情懷。錢，不夠了。科技部和北京科委以外新的來源一時半會兒看不見。共同所長和學術副所長去了北大。北京十月的秋風里，只剩下我一個人站在原地凌亂。

擺在面前的選擇并不復雜：要么放棄，老老實實回去當我的HHMI研究員；要么全職回來，硬扛。或者說得直白一點：不能同日同月生（入職），可以同日同月死。

不是在危機中滅亡，就是在危機中崛起。我最先想到的，是不是推動成立一個國家級新興技術研究院，干脆把NIBS并進去，作為生物技術研究的基石？這個設想出現得很快，被否定得也同樣干脆。

迷茫之中，收到了很多來自各界朋友的關切。《鳳凰周刊》做了一篇深度報道《十字路口的北生所》，并且第一時間送到了領導案頭。回應隨之而來，卻多少有些出人意料：一位多年未曾聯系的老友托人帶話，要不要去南方某個城市“落腳”；另一位企業界朋友更直接：NIBS能不能整體成為他們的研發機構，由企業來養。

那一刻，像是被人輕輕敲了一下后腦勺。與其求人，不如自救。

NIBS這些年持續不斷地在生命機制上做出原創發現，為什么不能產業化？為什么一定要停留在“論文—經費—論文”的單循環里？這樣一來，反而能解決一個從創始之初就懸在頭頂的詰問：作為地方政府，北京市為什么要長期支持一個以基礎科研為主的研究所？如果科研成果能夠就地轉化，服務地方經濟，這個問題至少在邏輯上說得過去。

更重要的是，既然北生所被定位為“科技體制改革試驗田”，那它若要繼續存在下去，就不能只在“做基礎研究”上證明自己，而是要不斷的地通過制度創新給科技發展的痛點提供參考答案。而科技界的那個被反復提起、卻始終無解的老問題：產學研脫節，北生所是否能給出一個真正可執行的答案。

生存還是毀滅，不再是臺詞，而是當時北生所面臨的現實問題。

是并入體制、吃皇糧，讓“試驗田”體面收官；還是繼續咬牙堅持，除了給青年科學家一個真正心無旁騖的環境，繼續做能影響世界的原創工作，同時開辟新的賽道，打通科技成果轉化之路，進軍經濟主戰場？

我去找了HHMI的領導，提了一個設想：把原來支持我個人實驗室的經費，改成一個HHMI國際青年科學家支持項目：全球申請（美國除外），集中評估，擇優支持，每人每年10萬美金。這個提議居然得到了回應。第一年支持了20位青年科學家，其中NIBS占了四位。

那一刻，說不驕傲，不感動是假的。

但這點錢終究只是杯水車薪。它不僅沒能踩住危機的剎車，帶動新的經費支持，反而產生了一個意想不到的后果：拿到HHMI支持的四位青年研究員，三位很快被體制內單位挖走。

像是閘門被撬開一個縫。水，開始外涌。短時間內，十一位NIBS實驗室主任相繼跳槽。加上之前其他原因離職的七位，NIBS的實驗樓，突然間空蕩了起來。風還在吹，銀杏葉還在落。而我第一次意識到：很多初衷很好，看上去不錯的辦法，反而會加重問題本身。北生所真正要做的，不是補一個洞，而是重新設計一張網，把長期橫亙在產學研之間的那些堵點，想辦法真正打通。

02 臨淵羨魚，不如退而結網

理想很豐滿，現實卻異常骨感。要把原始創新實驗室里的科研成果，真正轉化成社會需要的產品，至少還缺幾個要素。而首要的，是有真正面向社會需要的科研成果。有一個學術界很少公開討論、卻人人心知肚明的事實：學術研究，更多是在解決學術體系內部產生的問題：一個實驗室發現現象暫時無法被現有理論解釋，一個推論需要被驗證，或者某項技術發展到了可以“往前再推一步”的節點。成果的最終形態，是論文。論文的發表、傳播與評價，幾乎完全發生在小同行的圈子里。論文，就是終極成果。

學術的底層邏輯，是求新。甚至未必是求全對，更談不上求用。它更像一條河：追求的是流動，是水量，是不斷向前。只要在流，體系就能自凈：錯誤會慢慢沉到河底，新的知識和技術會被水流帶向人類認知未到的疆域。

工業界則站在河岸上捕魚：從論文中尋找可能“有用”的點，驗證、篩選、放大，再開發。在這個過程中，無用就是有用。對象不同，各取所需。問題在于，如果學術界自己要下水做轉化，就必須從一開始去做社會真正需要解決的問題。而這些問題往往高度復雜、跨學科、長周期，牽涉工程、法規、成本、倫理與市場，早已超出了傳統學術訓練和評價體系所能獨立承載的能力范圍。這不是態度問題，而是結構性不匹配。

所以北生所首先要做的，不是臨淵羨魚，而是退而結網。結網，意味著建立真正能承接“轉化”的能力：比如，一個可以做人源化、工程化的抗體中心，把實驗室里那些被證明能夠調節生命活動的靶點，直接做成抗體藥；再比如，建立化學篩選和藥物化學中心，做出能夠在動物模型中驗證功能的工具化合物。這樣做并沒有背離基礎研究的初衷，只是讓發現多了一條去向。同時，也第一次讓這些成果擁有了可以被社會估價的形態：藥物前體。

問題在于，新藥研發是一條漫長、昂貴、而且我們并不熟悉的道路。站在2010年，放眼全國，我們能拿得出、被全世界認可的原創新藥，只有兩個：一個是治療瘧疾的青蒿素，一個是治療急性早幼粒白血病的砒霜。坦率地說，都還是老祖宗留下的。

03 突破：乙型肝炎受體的故事

現實像北京冬季的風，冷得讓人清醒。但值得慶幸的是，轉機并沒有讓人等得太久。

2012年，北生所迎來了第一個真正意義上的可轉化成果：李文輝實驗室發現了乙型肝炎病毒的受體：牛磺膽酸鈉共轉運蛋白， NTCP。

發現乙型肝炎受體的故事，值得大書特書。因為這個問題，在乙肝研究領域里困住了一代又一代研究人員，前后幾十年。不是他們無能，實在是敵人太狡猾。首先，沒有一個簡單可用的體外細胞培養體系；更致命的是，也沒有合適的動物模型。常用實驗動物，幾乎無一例外不能感染人類乙肝病毒。研究從一開始，就站在了“沒有抓手”的地方。

文輝在來北生所建立獨立實驗室之前，并沒有研究過乙肝。現在卻要直面一個幾十年未解的難題。哪怕他此前有發現SARS病毒受體的成功經驗，這兩件事的難度也根本不在一個量級。這不是聰明能解決的問題，而是需要一種千里之行始于足下的決心、耐心，以及不被嘲笑動搖的勇氣。

他從最基礎的文獻閱讀開始，在故紙堆里翻出一條幾乎被遺忘的線索：中國科學家曾報道過，一種東南亞特有的靈長類動物——樹鼩——可以被人類乙肝病毒感染。樹鼩，松鼠大小，聽起來不像一個“正經”的實驗動物。那就從零開始：從在NIBS建樹鼩房、養樹鼩開始。

樹鼩不是標準實驗動物，沒有現成的基因組資源，沒有成熟的實驗工具體系。他便和NIBS的生物信息中心合作，從頭建立基因表達數據庫；和北大陳鵬實驗室合作，合成含有非天然、可光交聯氨基酸的靶標；和NIBS抗體中心合作，制備特異性的檢測抗體；再和蛋白質中心協作，一步步追蹤，最終鎖定NTCP。

真正被鑒定出來的，是一個樹鼩特有、非疏水的肽段。否則，如果像其他動物（包括人類）那樣，NTCP是一個三十多千道爾頓、十次跨膜的蛋白，在技術上幾乎不可能被直接抓到。回頭看，這條路徑上的每一步單獨拿出來都是小概率事件；疊加在一起，幾乎就是一個“不該發生”的故事。但它發生了，發生在昌平的北生所，一個如假包換的城鄉結合部。

古人說，天道酬勤。這句話聽起來老套，可在這個故事里，卻是樸素而粗糲的真理。科學不相信眼淚；不僅不信，它連玩笑都不接。整整六年，幾乎是貼著懸崖在走。文輝后來跟我說，在實驗最關鍵的那段時間，他手臂會不受控制地緊張、抖動。不是疲勞，是長期壓抑后的生理反應。

文章發表的過程也不順利。李文輝關于乙肝受體的工作，連續投了三個雜志，全被鋸掉。領域里的人不信，雜志編輯也不信。原因其實并不復雜：第一，乙肝病毒受體這件事在這個領域里早就有太多“狼來了”的故事，一次次看似接近真相，最后卻被證偽，消耗的不只是耐心，還有整個領域的信任閾值。第二，幾十年里，業界和學界的大佬們前赴后繼毫無結果。現在，卻是一個此前并不研究乙肝、單位也并不“顯赫”的中國實驗室聲稱把問題解決了。在心理上確實難以接受。說到底，這不是對數據的懷疑，而是對“誰有資格做出這個發現”的懷疑。

后來文章投向一個新雜志。沒有歷史包袱，也沒有“這事不該由你們完成”的預設立場。當文章最終發表出來的那一天，并沒有想象中的歡呼。更多的是一種“終于可以把肩上的石頭放下來”的沉默。科學體系本身是保守的，突破往往來自邊緣，而代價通常由最孤獨的人先付。

科學依舊不相信眼淚。但至少，在去年文輝被國際乙肝研究大會授予特殊成就獎，并被全體參會者自發起立鼓掌那一刻，現實還是承認了一次長期堅持的正當性。

更現實的一面是：NTCP的發現，使乙肝病毒在細胞系中實現感染和復制成為現實，也使得針對病毒入侵環節的系統性藥物篩選成為可能。這個進展在當時解決的是一個長期缺乏實驗體系支撐的基礎問題，但它對轉化研究的意義很快顯現。

在北京市科委基金的支持下，面向乙肝和丁肝治療的華輝安健得以成立。隨后，一批以北生所原創成果為源頭的企業陸續創辦，包括邵峰創建的炎明生物、湯楠創建的普沐生物、羅敏敏的健達九州，以及張志遠和我創辦的維泰瑞龍相繼落戶中關村生命科學園。到2022年，這些企業在市場上完成的融資總額，已超過北京市對北生所的累計直接資助規模，在客觀上形成了地方政府支持基礎研究、科技創新反哺區域經濟的閉環。隨著這些公司的多個項目進入臨床試驗階段并接受臨床驗證，源自北生所的原創成果轉化為面向全球未滿足醫療需求的首創藥物，開始從可能性走向現實路徑。

04 AI 會不會改變生命科學研究的基本范式？

最近在多個場合被追問另一個更“當下”的問題：進入2025，AI會不會改變生命科學研究的基本范式？我開玩笑說，現在會拼A和I的人都說自己在做 AI。但玩笑歸玩笑，我并不否認：以深度學習和大模型為基礎的工具，確實給苦秦久矣的生命科學界帶來希望。這里的“秦”，指的是研究對象本身就是復雜系統。我們不得不用還原論的方法把問題“切”到足夠清晰、足夠可驗證；而這一切割必然伴隨條件簡化，甚至忽略真實世界的一部分。否則很難從物理化學層面把分子機制講清楚，更談不上開發能不斷迭代的干預手段。

AlphaFold的成功，經常被拿來做類比：既然蛋白質結構能預測，是否能推而廣之預測更復雜的生命現象？我的判斷是：它更像是一個提醒。提醒我們什么樣的問題“適合被AI解決”，也提醒我們哪些問題暫時不具備同樣的條件。結構預測之所以可行，是因為問題高度約束：演化信息提供強監督信號，物理化學規律在統計意義上穩定，而“結構”本身也是一個相對低維、可定義的目標。這些條件并不天然存在于更高層級的生命現象中，比如細胞命運、組織穩態、疾病進程，或者藥物在人體里的真實療效。

AI可以極大擴展假設空間，提高篩選效率，甚至在很多情況下給出看似“合理”的答案，但它不能替代因果驗證。生命科學真正困難的部分，往往不在于“有沒有相關性”，而在于“哪個因素在什么條件下是必要且充分”。這些問題最終仍需要在可控實驗中被一一證偽。所以我更愿意把AI看作一種新的工具層，而不是新的科學范式。它會淘汰低質量的問題、粗糙的假設和重復性的勞動，但不會自動產生真正有深度的科學問題。未來的小實驗室攻關的科研未必會消失，但角色會發生變化：從大規模探索，轉向少數關鍵節點的精準驗證；從描述現象，轉向界定邊界條件和因果鏈條。

在這一意義上，AI并沒有讓科學變“容易”，只是讓不嚴肅的科學更難生存。

基于這些變化，我對2025年以后的一個判斷是：以信息不對稱支撐的跨領域“無效科研”，空間會被迅速壓縮；AI工具會在問題提出、實驗設計和結果評估上被廣泛使用；會使用AI工具的同學在邁向專家的路上成熟的更快。而實驗科學與醫學的深度結合，將成為真正改變生命科學問題來源的那條主線。

北生所于2018年與朝陽醫院共同發起醫師科學家項目，讓有臨床問題、有臨床樣本的年輕醫生，通過雙向選擇，全時到北生所做兩年科研。一方面解決臨床問題，同時也不斷開拓基礎科學家的思路。該項目隨后獲得北京市衛健委支持，并成為固定支持項目。我可以想象：當科研與醫學資源被更有效地耦合，很多今天還難以成形的問題，未來會在更真實的語境里被重新定義、被拆解、被回答。并開出我們目前難以想象的花朵。

回到這一切的起點，我越來越覺得：科學研究真正重要的并不是工具、制度或風口，而是我們在日益浮躁的大環境下，是否還愿意為一個不確定的問題，付出確定的時間。技術會變，資源會變，評價體系也會變，但科學最終留下來的，往往不是某一次“熱鬧”的突破，而是一個系統是否為下一次迭代的突破，保留了可能性。

不經意間，一群學生從身邊走過，熟悉的笑聲，陌生的面容。他們穿過NIBS的旋轉門，走出、走進。門還在原地轉，離第一次被推動，已經二十二年了。