Nature：成纖維網狀細胞通過CD44指導T細胞應答的啟動，而病毒能夠劫持這一過程

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在次級淋巴器官內，樹突狀細胞和T 細胞的移動，對于適應性免疫反應的形成至關重要。這一過程的核心是成纖維網狀細胞（FRC）網絡，它形成了一套高度有序的管道系統，有助于樹突狀細胞和 T 細胞的移動以及它們之間的相互作用。

之前的研究已在一定程度上闡明了 FRC 是如何支持這些相互作用的，然而，其在生理條件下發揮作用的分子機制，目前仍不清楚。

2026 年 1 月 21 日，莫納什大學的研究人員在Nature期刊發表了題為：Fibroblastic reticular cells direct the initiation of T cell responses via CD44 的研究論文。

該研究表明，成纖維網狀細胞（FRC）通過 CD44 指導 T 細胞應答的啟動，而巨細胞病毒（CMV）能夠通過產生m11蛋白來結合并阻斷 CD44，從源頭上擾亂免疫細胞的移動，從而削弱抗病毒反應。

這一發現揭示了一種病毒免疫逃逸新機制，從根本上改變了我們對于塑造免疫功能的信號的理解。

免疫反應的調控異常精確，尤其在適應性 T 細胞區室中——該區域是抗病毒防御的核心。要啟動這些免疫反應，多種信號必須在次級淋巴器官（例如淋巴結和脾臟）中進行整合。這些組織包含結構化的基質細胞網絡，支持抗原呈遞細胞與 T 細胞間的相互作用。成纖維網狀細胞（FRC）是該網絡的核心，通過提供結構和功能線索來支持有效的 T 細胞應答，它們通過 podoplanin 蛋白的重要作用，促進免疫細胞的遷移和相互作用。盡管缺乏實驗證據，但可能還有其他細胞受體參與這一過程。

病毒會劫持細胞功能以利己。在長期共同進化的過程中，病毒，尤其是巨細胞病毒（CMV），已經進化出多種機制來破壞宿主的免疫系統，包括表達能結合并改變細胞受體功能的蛋白質。

在這項研究中，研究團隊利用巨細胞病毒（CMV）感染來研究病毒與宿主的蛋白質相互作用，以此作為識別新的細胞功能和過程的一種策略。

該研究表明，由鼠巨細胞病毒（MCMV）編碼的病毒蛋白m11通過靶向成纖維網狀細胞（FRC）網絡并干擾細胞CD44的關鍵功能，來抑制抗病毒免疫。

該研究發現了 m11 與 CD44 的結合，并證實 m11 擾亂了 CD44 與其天然配體透明質酸之間的分子相互作用。m11 與 CD44 的相互作用會損害脾臟內樹突狀細胞的運輸，從而妨礙了 naive T 細胞的有效啟動以及抗病毒 CD8 T 細胞反應的啟動。

m11 蛋白在 MCMV 感染的細胞表面表達，并與 CD44 蛋白結合

巨細胞病毒（CMV）對 CD44 的靶向作用，揭示了 CD44 是 FRC 網絡正常運作所必需的分子，并揭示了一種此前未被認識到的基于基質的機制，該機制對于有效 T 細胞反應的產生至關重要。

簡單來說，我們可以把免疫系統想象成一座繁忙的城市，其中有著大量的免疫細胞在不停巡邏，以保障我們的安全。該研究發現，CD44蛋白上這些免疫細胞移動和相互交流的主要調控因子，它發揮著免疫細胞“交通調度員”的作用，使免疫細胞保持移動，并在恰當的時間和地點協調它們之間的相互作用。然而，巨細胞病毒（CMV）通過產生一種蛋白質——m11蛋白，來結合并阻斷 CD44 蛋白的功能，從源頭上擾亂免疫細胞的移動，從而削弱抗病毒反應。

此外，這些發現也提示我們，可以通過向病毒學習，設計能夠靶向 CD44 以減少過度免疫激活的治療分子，用于控制和治療自身免疫疾病。

總的來說，這項研究表明，病毒不僅可以通過直接攻擊免疫細胞來破壞免疫功能、實現免疫逃逸，還可以通過破壞免疫細胞所依賴的基礎設施來實現這一目的，從而提示了病毒應對免疫反應的全新方式，從根本上改變了我們對于塑造免疫功能的信號的理解。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09988-8